PD-1抑制劑治療肝癌常見不良反應的觀察與護理

趙汝平，駱惠芬，陳柳堅，吳鏡強，周靜文，周群芳

肝癌是常見的惡性腫瘤之一，成為全球第六大常見癌癥，也是全球癌癥死亡的第四大原因[1]。我國肝癌治療方法包括肝切除術、局部消融治療、全身治療等多種手段，5年生存率僅為12.1%[2-3]，效果令人不滿意。隨著醫療技術的發展和人們對腫瘤免疫機制的不斷深入研究，程序性細胞死亡蛋白-1(PD-1)抑制劑廣泛應用于治療肝癌中[4-5]，PD-1抑制劑主要通過阻斷 PD-1的通路，恢復T細胞抗腫瘤活性，進而達到清除腫瘤的目的[6]。PD-1抑制劑在治療肝癌的臨床益處是顯著的，總體有效率更高[7-9]。然而，PD-1抑制劑在臨床應用的不良反應發生率為58.0%～94.1%[10-12]。因此，PD-1抑制劑相關的不良反應逐漸引起臨床的重視。免疫相關不良事件(immune-related adverse events,irAEs)可累及全身所有臟器，大部分經早期皮質醇治療后可改善，但仍有少數嚴重的irAEs最終導致死亡[13]。國內目前對于應用抗PD-1抑制劑治療肝癌后，病人出現免疫相關不良反應的護理文獻報道較少，且尚未形成規范。為了使發生不良反應的病人緩解癥狀及縮短持續時間，因此有必要制定針對性的護理措施。為此，本研究觀察104例肝癌病人使用PD-1抑制劑治療過程中出現的不良反應，并總結針對性護理措施。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2019年1月—2019年12月于我科接受PD-1抑制劑治療的肝癌病人的臨床資料。納入標準：①病人病理或臨床診斷均為原發性肝癌；②年齡>18歲；③所有病人僅輸注一種PD-1抑制劑。排除標準：④輸注2種及以上PD-1抑制劑的肝癌病人；②病人隨訪不規律及臨床資料不完整的肝癌病人。主要使用PD-1抑制劑種類為卡瑞利珠單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗、納武利尤單抗、帕博利珠單抗。本研究104例病人納入研究。

1.2 方法 以2017年美國衛生及公共服務部常見不良事件評價標準(CTCAE)5.0版為依據觀察肝癌病人在使用PD-1抑制劑期間發生不良反應的情況，包括不良反應的類別、分級、發生時間、持續時間、處理方案、預后等。通過總結護理工作經驗，制定針對輸注相關不良反應、內分泌毒性、胃腸道毒性、皮膚毒性等護理措施。

2 結果

104例接受PD-1抑制劑肝癌病人中，根據巴塞羅那肝癌臨床分期(BCLC)，本研究中C期病人6例，B期86例，A期12例。其中男94例，女10例，年齡26～78歲，中位年齡52歲。所有病人共接受291次PD-1抑制劑輸注，平均每人2.8次。本組104例病人中77例同時服用分子靶向藥，發生皮膚毒性8例，27例沒有服用分子靶向藥，發生皮膚毒性有2例，發生率分別為10.4%(8/77)和7.4%(2/27)。104例病人中，59例病人發生不良反應，發生率為56.7%，見表1。18例發生輸注相關不良反應，發生率為第1位，為17.3%，主要級別為1級、2級。12例發生內分泌毒性，占比11.5%，其中3例為高血糖，9例為甲狀腺功能低下。14例(13.5%)為消化道毒性，其中12例(11.5%)為肝毒性[天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)]升高，且9例級別為1級或2級。10例(9.6%)出現皮膚毒性，其中8例有同時服用肝癌靶向藥。3例(2.9%)病人發生肺毒性。除1例出現免疫性肺炎導致全身多器官衰竭死亡外，其余病人基本能通過護理處理，癥狀達到基本緩解，從而順利出院。

表1 PD-1抑制劑治療肝癌的不良反應發生情況(n=104) 單位：例(%)

3 護理

3.1 輸注相關不良反應的護理 本組18例發生輸注相關不良反應，發生率為17.3%。其中發熱8例，頭暈3例，關節痛2例，瘙癢3例，面部潮紅/頭痛1例，高血壓1例，低氧血癥1例。其中14例發生為第一次輸注PD-1抑制劑時，3例為第2次輸注PD-1抑制時，1例為3次輸注時均有輸注相關不良反應。因此病人首次輸注PD-1抑制劑時要觀察病人輸注相關不良反應的發生，并做好病人輸注時的對癥處理和宣教。以下為我科制定統一的藥物配制與輸注流程:PD-1抑制劑從冰箱取出后常溫放置20～30 min后使用0.9%氯化鈉注射液100 mL稀釋藥物，同一方向輕輕混合2次后靜置混勻。藥物配制做到現配現用，即從冰箱取出到輸注時間不超過1 h。采用專用過濾輸液器，輸注過程用輸液泵控制時間為60 min，輸注前后用0.9%氯化鈉注射液100 mL沖洗靜脈通道。

輸注前要測量體溫、脈搏、血壓、血氧飽和度，如病人體溫>38.0 ℃，要先退熱后再輸注。同時，輸注前要評估病人既往不適癥狀，如有應向主管醫生匯報后再決定是否輸注。在輸注過程中病人若出現不良反應時應先暫停輸注，向醫生匯報。并詳細詢問病人癥狀，通過對癥處理緩解，可考慮繼續輸注。輸注完畢后，要求病人繼續于病房平躺1 h，無不適再活動。本研究所有病人發生的輸注相關不良反應均為1級、2級，在對癥處理緩解后可繼續行PD-1抑制劑輸注，無再次出現相關輸液不良反應。

3.2 內分泌毒性的護理 本組12例發生內分泌毒性。3例為高血糖，針對這類病人，指導其少進食高糖食物，控制攝入熱量，輸注后動態監測血糖24 h。另有9例為甲狀腺功能低下，是最常見的內分泌毒性。主要為甲狀腺功能減退，游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)值低于正常水平，波動范圍為2.70～3.80 pmol/L，促甲狀腺素(TSH)值高于正常水平，波動范圍在6.72～56.38 mIU/L。臨床表現為疲乏、虛弱、食欲不振、惡心、嘔吐。囑病人規律口服優甲樂，并定時復查甲狀腺功能5項以調整優甲樂劑量[14]。本組病人的內分泌毒性經過積極治療與護理后，均能恢復至正常，而不影響后續的治療。

3.3 消化道毒性的護理 本組14例發生消化道毒性，其中肝毒性12例，占11.5%。12例肝毒性中9例為1級、2級，3例為3級。主要表現為AST、ALT升高，并常伴有疲乏、食欲減退、腹脹等癥狀，而總膽紅素升高較為少見。肝毒性常出現在首次用藥后的6～10周內。2例出現免疫性腸炎，為3級不良反應。

當病人出現1級、2級肝毒性時，根據病人病情給予合理飲食指導。飲食應以優質蛋白、高維生素為宜,避免過多的攝入高熱量、高脂肪和辛辣刺激的食物。同時進行護肝治療，定時復查肝功能指標[15]。當病人出現3級肝毒性時，同時伴有中度腹水及低白蛋白血癥(低于35 g/L)，應每天記錄病人出入量、測腹圍、體重，及時利尿及補充白蛋白，做好對癥護理，警惕肝衰竭、肝性腦病的發生。

本組2例病人出現免疫性腸炎，均是為接受帕博利珠單抗治療。主要癥狀為：腹痛、腹瀉、黏液血便、體重下降。腸鏡檢查可見：彌漫性點片狀潰爛表面均覆蓋點狀白苔，黏膜表面見滲出。病人發生免疫性腸炎時，要嚴密觀察病人的大便次數、性質、量、顏色，同時注意病人腹部癥狀，動態觀察血紅蛋白含量、紅細胞沉降率等變化。本組2例免疫性腸炎經過激素治療后癥狀得到有效控制。

3.4 皮膚毒性的護理 本組10例發生皮膚毒性，占比9.6%。主要表現為斑丘疹、瘙癢、脫皮、脫發、皮膚苔蘚樣疹。脫皮主要發生在軀干和雙上肢。其中1例有銀屑病的病人，在使用PD-1抑制劑前癥狀處于穩定狀態，然而接受PD-1抑制劑治療后，銀屑病出現病情加重。臨床表現為全身脫屑、皮損明顯。皮膚毒性發生的中位時間為4周，其中4例病人發生在輸注當天。皮膚毒性多為1級、2級，經對癥處理后一般1～3 d可緩解。3級以上則需持續治療2周或以上。

在病人出現皮膚癥狀時，指導病人要保持皮膚清潔、干燥，禁忌使用熱水、冷水、肥皂水清洗皮膚。同時需剪短指甲，避免抓傷皮膚。穿寬松柔軟的棉質透氣衣服，避免日光直接照射皮膚，外出做好防曬[16]。當病人出現明顯的皮疹和瘙癢時，需口服氯雷他定抗組胺藥物及指導病人使用保濕乳膏[12]。本組2例出現3級皮膚毒性不良反應。通過口服糖皮質激素聯合使用尿素軟膏或類固醇藥膏(倍他米松軟膏)外涂，癥狀可得到緩解。若對癥處理后癥狀無緩解，需停止繼續輸注PD-1抑制劑。

4 小結

PD-1抑制劑不良反應表現在全身多個器官，其中最常見不良反應的是皮膚毒性,發生率為34%～45%,內分泌毒性發生率為5%～10%，消化道毒性發生率<19%，相關輸注不良反應發生率為10%[12,17-19]。但本研究中相關輸注不良反應是最常見的不良反應，而皮膚毒性的發生率只有9.6%。本組104例病人中77例同時服用分子靶向藥，發生皮膚毒性8例，27例沒有服用分子靶向藥，發生皮膚毒性有2例，發生率分別為10.4%(8/77)和7.4%(2/27)。分子靶向藥也會引起皮膚的不良反應[20-21]，目前靶向藥物的皮膚不良反應護理已有文獻報道[22]，和免疫抑制劑的皮膚護理相似，值得借鑒。

本組病人出現肝毒性的發生率達11.5%，104例接受PD-1抑制劑治療的肝癌病人中，有46例是行肝動脈栓塞術后1周內接受輸注，發生肝毒性有8例，58例1周內沒有行肝動脈栓塞術，發生肝毒性有4例，肝毒性發生率分別為17.4%(8/46)和6.9%(4/58)。肝動脈栓塞術會導致肝功能的損害[23]，在護理術后使用PD-1抑制劑肝癌病人時要警惕肝毒性的發生，并做好動態觀察病人肝功能的變化。

本組有1例病人在接受PD-1(納武單抗180 mg)2次治療后出現免疫相關性肺炎，屬于PD-1治療后少見的并發癥[24-25]。病人在第2次治療后10周因出現呼吸困難入院，但經過積極治療1周后因多器官衰竭而死亡。既往文獻報道，對2級、3級的免疫性肺炎，通過激素治療可緩解[23,26]，但對病情發展迅速且危急的免疫性肺炎重癥病人，目前缺乏可參考的護理經驗。通過分析，認為護理重點在于糾正病人低氧血癥，保持呼吸道通暢，當病人出現呼吸困難，血氧進行性下降，應進行詳細全面評估，及早干預并送重癥監護室治療。

綜上所述，PD-1抑制劑治療肝癌病人的不良反應主要包括輸液相關不良反應、內分泌毒性、消化道毒性、皮膚毒性、肺毒性、腎毒性。在臨床工作中不斷觀察不良反應的發生，總結出針對性護理措施，為護理臨床工作提供參考。同時可以緩解不良反應癥狀及縮短持續時間，保證治療的順利進行。本研究的不足是樣本量較小，今后將進一步增大樣本量并通過對照研究加以驗證護理干預的臨床效果，同時形成規范的護理措施。