托法替布+甲氨蝶呤治療難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的臨床效果及安全性研究

田繼男

（朝陽(yáng)市第二醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，遼寧 朝陽(yáng) 122000）

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎屬于慢性炎癥性疾病，以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞、畸形，使患者生活質(zhì)量、社會(huì)參與度下降[1]。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎主要由于炎癥刺激，滑膜組織多種免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，釋放多種炎性因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α），同時(shí)會(huì)釋放生長(zhǎng)因子，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），對(duì)關(guān)節(jié)軟骨及骨造成不同程度的損害，從而導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失[2-3]。甲氨蝶呤作為治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的首選藥物，能改善臨床癥狀，控制病情發(fā)展，但對(duì)于難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（病情活動(dòng)難以控制且出現(xiàn)進(jìn)行性關(guān)節(jié)破壞和功能障礙）效果欠佳[4]。近年來(lái)，隨著對(duì)難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，如何快速、有效緩解臨床癥狀及控制疾病反復(fù)已成為基本治療原則。托法替布屬于Janus 激酶（JAK）抑制劑，通過(guò)抑制JAK 磷酸化，以達(dá)到減少炎癥細(xì)胞因子合成的效果，從而發(fā)揮治療難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的作用。基于此，本研究旨在探討托法替布與甲氨蝶呤治療難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年3月至2020年10月于本院就診的82例難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各41例。對(duì)照組男14例，女27例；年齡25～67歲，平均年齡（41.89±14.57）歲；病程1～8年，平均病程（4.98±1.46）年；關(guān)節(jié)功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)22例，Ⅲ級(jí)19例。研究組男13例，女28例；年齡23～65歲，平均年齡（41.88±14.59）歲；病程1～9年，平均病程（5.22±1.37）年；關(guān)節(jié)功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)23例，Ⅲ級(jí)18例。兩組臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《2018 中國(guó)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)；處于活動(dòng)狀態(tài)；對(duì)本研究所用藥物無(wú)過(guò)敏反應(yīng)；簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有嚴(yán)重的不可逆的內(nèi)臟器官受損者；哺乳期女性；心力衰竭、肝腎功能嚴(yán)重不足、惡性高血壓者；內(nèi)分泌功能紊亂者；急慢性感染者。

1.2 方法 對(duì)照組予以甲氨蝶呤（湖南正清制藥集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19983205，規(guī)格：2.5 mg/片）口服治療，每次7.5～15 mg，每周1 次。研究組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上采用托法替布（Pfizer Europe MA EEIG，國(guó)藥準(zhǔn)字H20181078，規(guī)格：5 mg）口服治療，每次5 mg，每次2 次，并根據(jù)患者肝腎功能及血紅蛋白水平及時(shí)調(diào)整劑量，針對(duì)肝腎功能受損者，應(yīng)調(diào)整劑量為每天5 mg；對(duì)于血紅蛋白水平＜8 g/dl者，應(yīng)中斷給藥，直至血紅蛋白恢復(fù)正常。兩組均持續(xù)治療30 d。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床療效：以疾病活動(dòng)性評(píng)分（DAS28）減分率＞80%、無(wú)復(fù)發(fā)、無(wú)關(guān)節(jié)疼痛為顯效；以DAS28 減分率為60%～79%，關(guān)節(jié)疼痛緩解為有效；以DAS28 減分率＜60%、關(guān)節(jié)疼痛無(wú)緩解甚至加重為無(wú)效。總有效率=顯效率+有效率。②DAS28 評(píng)分：采用疾病活動(dòng)性評(píng)分（DAS28），高度活動(dòng)：＞5.1 分，中度活動(dòng)：3.3～5.1 分，低度活動(dòng)2.6～3.3 分，緩解：＜2.6 分。③血清學(xué)指標(biāo)：采集患者外周血4 ml，3 000 r/min 離心10 min，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定患者腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）。④不良反應(yīng)：記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括消化道反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎毒性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以“”表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 研究組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組DAS28 評(píng)分比較 治療前，兩組DAS28評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，研究組DAS28 評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組DAS28評(píng)分比較（，分）

表2 兩組DAS28評(píng)分比較（，分）

組別 治療前 治療30 d t值P值對(duì)照組（n=41）研究組（n=41）t值P值6.95±1.42 6.47±1.89 1.300 0.197 5.43±1.77 3.01±1.32 7.018 0.000 4.289 9.610 0.000 0.000

2.3 兩組血清學(xué)指標(biāo)比較 治療前，兩組TNF-α、VEGF水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，研究組TNF-α、VEGF水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組兩組血清學(xué)指標(biāo)比較（，pg/ml）

表3 兩組兩組血清學(xué)指標(biāo)比較（，pg/ml）

注：TNF-α，腫瘤壞死因子-α；VEGF，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子

組別對(duì)照組（n=41）研究組（n=41）t值P值TNF-α VEGF治療30 d 999.35±185.63 816.72±175.84 4.574 0.000治療前368.52±127.11 371.44±125.68 0.105 0.971治療30 d 308.59±94.83 229.88±69.54 4.286 0.000治療前1 142.03±174.05 1 139.62±178.74 0.062 0.951

2.4 兩組不良反應(yīng)比較 對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為7.32%（3/41），包括1 例消化道反應(yīng)，1 例骨髓抑制，1 例肝腎毒性；研究組不良反應(yīng)發(fā)生率為9.76%（4/41），包括3 例消化道反應(yīng)，1 例骨髓抑制。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以滑膜炎、滑膜異常、軟骨受損、受累關(guān)節(jié)晨僵為主要臨床表現(xiàn)，隨著疾病發(fā)展，滑膜血管受累，病情活動(dòng)難以控制，進(jìn)而發(fā)生進(jìn)行性關(guān)節(jié)破壞及功能障礙，形成難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[6-7]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，大量致炎因子及血管新生活性分子與難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[8]。甲氨蝶呤為治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的常用藥物，但當(dāng)病情處于活動(dòng)期時(shí)，效果不理想，因此，臨床應(yīng)考慮聯(lián)合用藥。

本研究結(jié)果顯示，研究組治療總有效率較高，TNF-α、VEGF 水平及 DAS28 評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.05），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明針對(duì)難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者采取托法替布與甲氨蝶呤，對(duì)于減輕炎癥反應(yīng)，改善關(guān)節(jié)癥狀具有積極意義。甲氨蝶呤作為初治、復(fù)治類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的首選藥物，主要通過(guò)作用于DNA 的合成和細(xì)胞復(fù)制，對(duì)正常組織的損傷起到修復(fù)作用，但難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病情復(fù)雜，患者長(zhǎng)期應(yīng)用該藥易誘發(fā)肝炎病毒，嚴(yán)重影響康復(fù)進(jìn)程。TNF-α、VEGF 水平的升高是難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病的重要病理原因，該類患者的血清、滑膜中含有大量的TNF-α、VEGF，導(dǎo)致形成持續(xù)滑膜炎及血管翳[9-10]。托法替布對(duì)JAK 酶具有靶向性，通過(guò)選擇性抑制JAK 途徑，降低誘導(dǎo)基因的表達(dá)，以達(dá)到抑制機(jī)體釋放炎性因子的作用，從而發(fā)揮抗炎效果，同時(shí)減少機(jī)體產(chǎn)生VEGF，以充分發(fā)揮抗血管新生作用，可有效改善病情。托法替布在抑制細(xì)胞內(nèi)JAK 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的同時(shí)，能夠有效抑制多種細(xì)胞因子（干擾素、CD4+T）合成、分泌，使滑膜成纖維細(xì)胞的增值降低，利于保護(hù)軟骨組織不受損傷，進(jìn)而緩解關(guān)節(jié)癥狀。托法替布與甲氨蝶呤聯(lián)用不會(huì)對(duì)彼此的藥動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生明顯影響，二者可充分發(fā)揮協(xié)同互補(bǔ)作用，有效緩解患者臨床癥狀，且用藥過(guò)程中嚴(yán)格遵醫(yī)囑調(diào)整劑量，不良反應(yīng)較少，安全性高。

綜上所述，托法替布與甲氨蝶呤應(yīng)用于難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中療效確切，能充分發(fā)揮抗炎效果，促進(jìn)關(guān)節(jié)功能恢復(fù)，安全性高。