腦小血管病的影像總負荷評估及相關危險因素的研究

蘇岑，靳彪*，夏海平，任乃勇，趙康仁，丁臘春

（1.鎮江市第四人民醫院神經內科，江蘇 鎮江 212001；2.鎮江市第四人民醫院信息科，江蘇 鎮江 212001）

腦小血管病（cerebral small vessel disease，CS‐VD）通常被定義為腦內小動脈、微動脈、毛細血管和小靜脈的臨床和影像學的異常表現。近年來，盡管關于CSVD 的發病機制、病因和臨床表現等的研究取得了較大進展，但仍缺乏明確的診斷標準。目前CSVD的診斷仍主要取決于臨床表現及綜合影像學表現。

近年來，有研究表明，影響腦內小動脈和/或穿支動脈等的一系列病理過程可能相似或相同，廣泛的腦內小血管病變為其共同特征，因此CSVD 應被視為一種全腦性疾病[1-2]。直到目前，以統一的評價方法將所有腦內小血管特征結合起來對CSVD進行整體評估才得到關注[3-5]。通過分析全腦MRI 影像特征，CSVD 的影像總負荷評估（總CSVD 評分）可能更適宜評估全腦小血管功能損害，以便在臨床中預測可能發生的腦卒中事件。

CSVD 與大血管病變的危險因素通常多有重疊，但有研究表明，一些非常規的危險因素可能也是參與CSVD發生發展的重要危險因素[6]。本研究通過收集患者的臨床及影像學資料，計算總CSVD評分并進行風險分層，以探究與CSVD 影像總負荷獨立相關的危險因素，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2019 年5 月至2020 年5月于鎮江市第四人民醫院及其轄區神經內科就診的CSVD 患者的臨床資料。納入標準：①符合2014 年發布的《腦小血管病診治專家共識》中對于CSVD 的定義和影像學特征（該診治共識已錄入本院腦卒中知識圖譜模型）；②病因均考慮為動脈粥樣硬化或血管狹窄；③患者均簽署知情同意書。排除標準：①既往有腦卒中病史和/或伴有卒中后遺癥、顱內靜脈竇及靜脈血栓形成、顱內占位性病變、顱內動脈瘤或血管畸形、腦外傷及腦積水等；②存在可能導致CSVD 的遺傳性或發育異常性疾病，如CADASIL 或其他單基因遺傳性CSVD、線粒體腦肌病及Fabry 病等；③有炎癥性脫髓鞘疾病、顱內感染及難以鑒別的神經變性疾病等；④存在嚴重組織器官感染、嚴重水電解質代謝平衡紊亂、慢性消耗性疾病、免疫系統疾病及其他全身系統性疾病；⑤年齡＜18 歲，妊娠期或哺乳期女性。本研究經鎮江市第四人民醫院倫理委員會審核批準。

1.2 顱腦磁共振檢查 完成顱腦MR（I1.5T）掃描成像檢查，計算每例患者的總CSVD評分：①無癥狀腔隙性腦梗死（lacunar infarctions，LIs）：無癥狀LIs≥1 個，獲得 1 分；②腦白質病變（white matter lesions，WML）：根據Fazekas 量表將腦室旁和深部白質病變分別評分[7]。若存在不規則的腦室旁高信號，延伸至深部白質，Fazekas 評分為 3 分，總 CSVD 評分獲得1分；和/或深部白質病變有開始融合或大面積融合高信號，Fazekas 評分為 2 或 3 分時，總 CSVD獲得1 分。③腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）：僅存在于基底神經節、內囊、外囊和丘腦等的深部腦微出血與CSVD相關[8]，因此，只有深部腦微出血≥1個的情況下，獲得1分。④擴大的血管周圍間隙（enlarged perivascular spaces，EPVSs）：基底神經節水平的EPVSs 與CSVD 相關[9]，如EPVSs在這一層面上且兩側病灶對稱，只取一側病灶數量的得分；如兩側病灶不對稱，則使用病灶較多一側的分數。依據EPVSs 的數量可分為：輕度EPVSs≤10 個 ；中度 EPVSs 為 11～25 個 ；廣泛 EPVSs＞25個。對中度和廣泛的EPVSs計1分。

所有入組患者根據上述影像學特征計算總CS‐VD 評分，分為發生腦卒中事件風險的低負荷組（low risk of loading，LRL 組）和高負荷組（high risk of loading，HRL 組），前者總CSVD 評分≤2 分，后者總CSVD評分＞2分（總分4分）。

1.3 臨床資料 采集每例患者在門診就診或入院后的性別、年齡、吸煙史、高血壓病史、空腹血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）、低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）、總膽固醇（T-CHO）、甘油三酯（TG）、小而低密度脂蛋白膽固醇（sdLDL-C）、中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（NGAL）、抑光素C（CysC）及C-反應蛋白（CRP）等各項指標情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析，計量資料符合正態分布以“”表示，行t檢驗比較；不符合正態分布的以M（P25，P75）表示，行Z檢驗；計數資料以[n（%）]表示，行χ2檢驗或Fisher精確檢驗；以CSVD 患者是否存在卒中高負荷為因變量，行多因素Logistic 回歸分析；以P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線特征 研究共納入CSVD患者97例，其中LRL 組 39 例 ，HRL 組 58 例。有認知異常和/或情感障礙34例（35.1%），有步態障礙和/或排尿異常29例（29.9%），有卒中癥狀6 例（6.2%），有頭昏、頭脹、疲乏或失眠等8 例（8.2%），有上述混合癥狀12 例（12.4%），無癥狀8例（8.2%）。

2.2 單因素分析結果 兩組性別、吸煙史、LDL-C、T-CHO、CysC、CRP 比較差異無統計學意義；年齡、高血壓病史、空腹血糖、HbA1c、TG、sdLDL-C、NGAL比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 CSVD患者影像總負荷危險因素的單因素分析Table1 Univariate analysis of risk factors for total image load in patients with CSVD

2.3 多因素Logistic 回歸分析結果 針對初步篩選后有統計學意義的多種危險因素，進行多因素Lo‐gistic回歸分析，結果顯示，年齡、HbA1c、sdLDL-C及NGAL是CSVD患者發生腦卒中事件高負荷的獨立危險因素（P＜0.05），見表2。

表2 CSVD患者影像總負荷多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of total image load in patients with CSVD

3 討論

代表CSVD 的主要MRI 影像標志包括近期皮質下小梗死、假定血管源性的腔隙灶、假定血管源性的白質高信號、血管周圍間隙、腦微出血和腦萎縮[10]。這些影像學標志常單獨、同時或相繼出現，而總CSVD評分能更全面的觀察和評估其對全腦的影響，可避免對單個MRI 特征的過度依賴；只要采用標準化的視覺評分定義，即可方便的對數據進行比較和組合[2]。總CSVD 評分可作為CSVD 的一種替代指標在臨床診斷中加以應用。

本研究通過對總CSVD 評分進行風險分層，并通過多因素Logisitic分析發現，除年齡和HbA1c外，性別、吸煙史、高血壓病、空腹血糖及部分血脂等傳統腦血管病指標并不能作為CSVD患者發生腦卒中高風險負荷的獨立危險因素。而一些非傳統危險因素，可能對于提示CSVD 全腦小血管損傷程度具有更高的敏感性。

血清LDL-C為內源性轉運脂蛋白顆粒，目前根據其理化性質，可分為A 型和B 型，其中B 型即為sdLDL-C。與傳統的 LDL-C 相比，sdLDL-C 更易引起動脈粥樣硬化斑塊，而陳兆耀等[11]研究表明，在校正年齡、性別、高血壓、糖尿病、冠心病、卒中史和吸煙后，CSVD 總體負擔仍與頸動脈易損斑塊存在顯著獨立相關性。另有研究表明，sdLDL 與TG存在正相關，隨著TG水平的升高，sdLDL水平受到肝脂肪酶和脂蛋白脂肪酶的調節，同時也相應增高[12]。本研究結果顯示，HRL 組 sdLDL-C 和 TG 水平均明顯高于LRL 組（P＜0.05），但多因素Logistic分析結果顯示，僅sdLDL-C 為CSVD 患者腦卒中總負荷的獨立危險因素，說明sdLDL-C 水平升高對CSVD 患者發生腦卒中事件的風險有更好的預測價值。

NGAL 是新型的分泌型蛋白、lipocalin 家族成員之一，又稱為噬鐵蛋白或脂質運載蛋白2，與炎癥免疫反應、細胞凋亡、組織重構和細胞分化等密切相關[13]。NGAL 調節基質金屬蛋白酶9 的活性，該活性增加可導致血管斑塊不穩定。因此，NGAL可以調節炎癥進程并可促進動脈粥樣硬化的發展，可作為頸動脈粥樣硬化患者斑塊易損性和他汀類藥物靶標的生物標志物[14]。研究發現，血清中NGAL 水平與肥胖、糖尿病、慢性腎病、冠狀動脈狹窄、冠心病、急性動脈粥樣硬化性腦梗死等疾病關系密切[13，15]。本研究結果顯示，HRL 組 NGAL 水平明顯高于LRL 組（P＜0.05），且多因素logistic 分析結果顯示NGAL 為CSVD 患者腦卒中總負荷的獨立危險因素，說明NGAL 水平升高的CSVD 患者更易發生腦卒中事件。Eilenberg W等[16]研究表明，血清NGAL 可作為無癥狀患者中不穩定頸動脈斑塊檢測的重要生物標志物，并可以選擇這些患者進行早期頸動脈內膜切除術或支架置入術以預防腦卒中事件的發生。

綜上所述，年齡、HbA1c、sdLDL-C 和 NGAL 與CSVD 患者發生腦卒中的風險密切相關，是CSVD全腦損傷負荷的獨立危險因素。血清sdLDL-C 和NGAL水平能較準確反映全腦小血管損傷程度及炎癥狀態，在疾病診斷過程中對兩者血清濃度的測定可能更能反映CSVD 的疾病狀態，但其具體機制仍需更多的基礎和臨床試驗來進一步證實。