外源性腦利鈉肽聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊對急性心力衰竭病人心功能指標(biāo)及GDF-15水平的影響

李劉文，白紅艷，王 崗，姬潤美，李崗峰

急性心力衰竭是多種因素導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)和功能異常，引起收縮或舒張功能障礙，最終出現(xiàn)呼吸困難、潴留液體等一系列復(fù)雜綜合征。急性心力衰竭多為慢性心力衰竭急性加重引起的，常危及生命，病人預(yù)后較差[1]。外源性腦鈉肽(rhBNP)應(yīng)用于急性心力衰竭的治療，具有強(qiáng)心、利尿及擴(kuò)張血管的作用，能有效改善病人血流動力學(xué)狀態(tài)[2]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為急性心力衰竭是外感邪氣，氣血陰陽虛衰，使水液運化不利所致。藶芪強(qiáng)心膠囊可益氣活血，利水通絡(luò)，還能降低血管緊張素Ⅱ水平，改善循環(huán)，提高心功能，抑制心室重構(gòu)[3]，臨床治療急性心力衰竭取得了一定的療效。生長分化因子-15(GDF-15)為新的研究熱點，GDF-15作為心血管保護(hù)因子，與心肌肥厚、細(xì)胞損傷及急性心力衰竭等病理過程密切相關(guān)，機(jī)體受到氧化應(yīng)激、血管緊張素、炎癥損傷和機(jī)械牽拉作用時，GDF-15水平呈高表達(dá)，GDF-15與急性心力衰竭嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，且在判定臨床療效及評估預(yù)后方面具有重要的作用[4]。本研究選取rhBNP聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊治療急性心力衰竭病人，觀察其對心功能及GDF-15水平的影響，探討可能的作用機(jī)制，為今后急性心力衰竭的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月—2020年1月榆林市第二醫(yī)院就診的112例急性心力衰竭病人，采用隨機(jī)數(shù)字表法將病人分為觀察組和對照組。觀察組56例，男30例，女26例；年齡45～82(65.37±4.31)歲；紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級：Ⅱ級39例，Ⅲ級17例；合并高血壓29例，合并糖尿病16例。對照組56例，男32例，女24例；年齡45～81(66.28±4.09)歲；NYHA心功能分級：Ⅱ級40例，Ⅲ級16例；合并高血壓31例，合并糖尿病18例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有病人均簽署知情同意書，且本研究治療方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會授權(quán)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合急性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；NYHA心功能分級Ⅰ～Ⅲ級；年齡≥45歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病；不能按規(guī)定服藥；病情惡化或出現(xiàn)死亡；對本研究藥物過敏。

1.3 治療方法 兩組均給予常規(guī)吸氧、利尿、強(qiáng)心、擴(kuò)張血管等基礎(chǔ)治療。對照組給予rhBNP治療，以1.5 μg/kg靜脈注射(時間>90 s)，以0．007 5 μg/(kg·min)速度連續(xù)泵入2 d，之后逐步減量至停用。觀察組在對照組基礎(chǔ)上口服芪藶強(qiáng)心膠囊(石家莊以嶺藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號Z20040141，規(guī)格：每粒0.4 g)，每次4粒，每日3次。兩組均治療1個月。

1.4 臨床療效評定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則》[6]進(jìn)行臨床療效判定，心功能明顯改善，臨床癥狀完全消失為顯效；心功能基本改善，臨床癥狀基本消失為有效；心功能未改善甚至加重，臨床癥狀未消失為無效。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 心功能和NYHA分級 治療前、治療后1個月均行常規(guī)彩超檢查，并記錄左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室舒張末期容積(LVEDV)及左室收縮末期容積(LVESV)變化，測量3次，取平均值。由同1位研究員對病人治療前和治療后1個月NYHA分級進(jìn)行評定。

1.5.2 血漿N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP) 治療前和治療后1個月采集病人清晨空腹外周血3 mL，以3 000 r/min離心5 min，之后分離血清，使用放射免疫法進(jìn)行測定，試劑盒購自美國ABBOTT公司，操作嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

1.5.3 血清GDF-15 治療前和治療后1個月采集病人清晨空腹外周血3 mL，待血液凝固后離心，以3 000 r/min離心5 min，收集上清液待檢，試劑盒購自美國R&D公司，以1∶50比例稀釋后按操作說明書進(jìn)行檢測，重復(fù)測量3次，取平均值。

1.5.4 安全性指標(biāo) 治療前和治療后1個月采集病人空腹靜脈血，進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能檢查，并記錄治療過程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，如離子紊亂、血壓降低及心律失常等。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=7.031，P=0.030)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較 治療前，兩組LVEF、LVEDV及LVESV比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組LVEF較治療前升高，LVEDV及LVESV均較治療前降低，且觀察組優(yōu)于對照組，兩組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較(±s)

2.3 兩組治療前后NYHA心功能分級比較 治療前，兩組NYHA心功能分級比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組NYHA心功能分級優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后NYHA心功能分級比較 單位：例

2.4 兩組治療前后NT-proBNP和GDF-15水平比較 治療前，兩組NT-proBNP、GDF-15水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組NT-proBNP、GDF-15水平較治療前均降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后NT-proBNP和GDF-15水平比較(±s)

2.5 安全性評價 對照組7例病人出現(xiàn)低血壓、頭部脹痛等癥狀，停藥后逐漸減輕；觀察組4例病人出現(xiàn)低血壓、頭暈等癥狀，停藥后癥狀減輕。兩組治療后血常規(guī)及肝腎功能無異常變化。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.907，P=0.341)。

3 討 論

急性心力衰竭是心內(nèi)科的常見疾病，心肌損傷和心肌壞死是新發(fā)急性心肌梗死的常見原因，感染、血壓升高、腎功能惡化、心律失常是慢性心力衰竭急性失代償?shù)恼T因。目前西醫(yī)治療急性心力衰竭的藥物主要包括利尿劑、血管擴(kuò)張藥、正性肌力藥、血管收縮藥、洋地黃和抗凝藥等，這些藥物均存在一定的心臟毒性[7]。rhBNP可降低心室前后負(fù)荷，擴(kuò)張動靜脈，改善血流動力學(xué)狀態(tài)，是近年來美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)首個批準(zhǔn)用于治療急性心力衰竭的藥物，《2018中國急性心力衰竭診斷和治療指南》中推薦使用rhBNP，其較傳統(tǒng)藥物能快速起效，且不良反應(yīng)少[8]。

中醫(yī)藥治療急性心力衰竭取得了較大進(jìn)展，療效好且安全性較高，中西醫(yī)結(jié)合治療急性心力衰竭逐漸成為一種趨勢。芪藶強(qiáng)心膠囊可抑制心肌細(xì)胞凋亡，改善心室重構(gòu)，從多環(huán)節(jié)逆轉(zhuǎn)急性心力衰竭進(jìn)程，廣泛用于急性心力衰竭的治療[9]。毛亞妮等[10]應(yīng)用芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合曲美他嗪治療82例老年急性心力衰竭病人，結(jié)果顯示，其可升高LVEF，改善病人心功能，二者聯(lián)合應(yīng)用可起到協(xié)同作用，療效較好。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率(85.71%)高于對照組(69.64%)，治療后兩組LVEF較治療前升高，LVEDV及LVESV均較治療前降低，觀察組心功能改善較對照組明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療后觀察組NYHA心功能分級優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。說明rhBNP聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊能有效減輕病人臨床癥狀，改善心功能。

芪藶強(qiáng)心膠囊主要由黃芪、附子、人參、丹參、葶藶子等中藥組成，方中黃芪、附子性溫?zé)幔瑴仂阈年枺筛纳菩墓δ埽凰幚硌芯孔C明，黃芪能促進(jìn)中性粒細(xì)胞生成，提高巨噬細(xì)胞殺菌力和心肌細(xì)胞的抗病毒能力[11]。丹參活血化瘀，能清除血管內(nèi)氧自由基，增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力；人參大補(bǔ)元氣，增強(qiáng)心肌收縮力；葶藶子瀉肺逐水，改善血液循環(huán)，減輕液體潴留[12]。全方共奏養(yǎng)血益氣、強(qiáng)心通絡(luò)、溫陽逐水的功效。孫元隆等[13]對芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合西藥治療急性心力衰竭的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明在西藥基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用芪藶強(qiáng)心膠囊可改善病人NYHA心功能分級。

NT-proBNP是一種心臟標(biāo)志物，在心肌細(xì)胞受到刺激后產(chǎn)生的，可判斷疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后[14]。GDF-15是一種新型的心臟保護(hù)因子，可改善心室重構(gòu)，抑制心肌細(xì)胞凋亡，同時在炎癥、創(chuàng)傷、腫瘤、心血管疾病等應(yīng)激狀態(tài)下呈高表達(dá)。喬香瑞等[15]研究顯示，GDF-15與NT-proBNP在判定急性心力衰竭療效方面有相近的效果，兩種指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用優(yōu)于單獨應(yīng)用。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組NT-proBNP及GDF-15水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組(P<0.05)。rhBNP是一種人工合成的外源性多肽類化合物，補(bǔ)充rhBNP能較好地拮抗體內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活，減輕心肌損害和心室重構(gòu)，改善血流動力學(xué)狀態(tài)。鮮文[16]研究顯示，rhBNP治療急性心肌梗死能有效改善病人臨床癥狀，降低NT-proBNP和炎性因子水平。腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-8是一種炎性介質(zhì)，可刺激GDF-15因子在巨噬細(xì)胞中快速表達(dá)，抑制巨噬細(xì)胞活化和炎癥反應(yīng)[17]。任紅杰等[18]研究顯示，芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合西藥可降低慢性急性心力衰竭病人體內(nèi)NT-proBNP、超敏C反應(yīng)蛋白等炎性因子水平，改善病人心功能，說明rhBNP聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊能降低炎性因子水平，減輕炎癥對心肌細(xì)胞的刺激，抑制心肌細(xì)胞凋亡。

綜上所述，rhBNP聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊能有效改善急性心肌梗死病人心功能，降低血清GDF-15因子和NT-proBNP水平。