老年亞臨床甲狀腺功能減退癥與急性冠脈綜合征的相關性分析

孫宇 王艷 徐書杭 劉超

亞臨床甲狀腺功能減退癥(subclinical hypothyroidism，SCH)是指促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)超過正常參考值范圍，而游離甲狀腺素(free thyroxine，FT4)未見異常的一種病理狀態[1]。隨著年齡的增加，SCH的患病率逐漸升高。業已證實，SCH可導致心肌收縮或舒張功能障礙、血管異常和脂質代謝紊亂等，參與CHD的發生和發展過程[2]。但在老年人群中，SCH是否為CHD的危險因素，促進CHD的進展，目前尚無一致性結論。既往的研究多以TSH的實驗室參考值作為診斷SCH的切點，但越來越多的證據表明，老年SCH的診斷應依賴于此類人群的特異性參考值范圍[3-4]。本文采用滕衛平等[5]建立的我國適碘地區老年人TSH正常值范圍，探討在新的診斷標準下，老年SCH與CHD及危重程度的相關性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 納入2017年1月至2021年1月因胸痛在徐州醫科大學附屬宿遷醫院心血管內科住院并行冠狀動脈造影(coronary angiogram, CAG)明確診斷為CHD的老年病人247例，年齡60～92歲，平均(72.7±11.1)歲。 納入標準：(1)年齡≥60歲；(2)病歷資料數據齊全；(3)簽署知情同意書。排除標準：(1)嚴重的肝腎功能衰竭、惡性腫瘤、嚴重感染、自身免疫性疾病者；(2)心臟瓣膜病、心肌炎、心肌病、肺栓塞者；(3)既往有明確診斷的甲狀腺功能亢進癥(甲亢)、甲狀腺功能減退癥(甲減)或甲狀腺手術史者，或近3個月服用碘劑、鋰劑等藥物者。

1.2 CHD及不同分組診斷標準 遵照中華醫學會相關指南[6-7]，根據病人病情，局麻下選擇橈動脈或股動脈穿刺，對病人進行CAG檢查，若結果顯示左主干、前降支、回旋支、右冠狀動脈或者上述血管的主要分支中任何一支血管的狹窄程度在50%以上，即可診斷CHD。根據臨床表現、心肌損傷生物學標志物和造影結果將病人分為急性冠脈綜合征(ACS)組(n=140)和穩定型冠心病(SCHD)組(n=107)。ACS包括急性ST段抬高型心肌梗死、急性非ST段抬高型心肌梗死和不穩定型心絞痛，SCHD包括慢性穩定型勞力性心絞痛和ACS后穩定的病程階段。

1.3 老年SCH診斷標準 根據中華醫學會內分泌分會發布的《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》[8]，參考中國老年人TSH特異性參考范圍值[5]，血清TSH>8.56 mIU/L，血清FT4 處于正常范圍的老年病人診斷為老年SCH。

1.4 研究方法 記錄所有入組病人的基線臨床資料，包括性別、年齡、BMI、吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史等，所有入組對象禁食8～10 h，在入院的第2天清晨空腹采集外周靜脈血4 mL，統一送檢至本院檢驗科，予3000 r/min離心15 min后分離血清檢測TSH、FT4、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)及TG、TC、HDL-C、LDL-C。

2 結果

2.1 2組病人基線資料比較 ACS組中SCH、吸煙史、高血壓病史和男性比例高于SCHD組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組一般臨床資料比較

2.2 2組甲狀腺功能比較 2組間FT4、FT3水平差異無統計學意義(P>0.05)，ACS組TSH水平高于SCHD組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組甲狀腺功能比較

2.3 ACS的危險因素分析 以是否發生ACS為因變量，性別、吸煙史、高血壓病史及甲狀腺功能為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，SCH是ACS的獨立相關危險因素(OR=3.285，P<0.01)。

表3 ACS相關危險因素Logistic回歸分析結果

3 討論

老年SCH與CHD的相關性一直存在爭議[9]，一方面，老年SCH的診斷切點尚未統一，另一方面，大多數研究未對不同危重程度CHD進行精確分層[10]。本研究采用新的老年SCH的診斷標準，發現在老年人群中，SCH是ACS的獨立相關危險因素，且與SCHD組相比，ACS組的TSH水平更高。

已有基礎實驗證實，TSH可通過促進巨噬細胞的炎癥反應加重動脈粥樣硬化，從而促進CHD的進展[11]。臨床研究也提示，SCH可增加CHD的發病風險[12]。但是，在老年人群中，血清TSH水平升高可能是由于其生物活性降低或甲狀腺對TSH的反應性下降所致，代表了一種生理適應現象而非病態[13]。至于老年SCH是否可以促進CHD的發生和發展，由于樣本量的不同和設計的異質性，不同的研究得出了截然相反的結論。在一項回顧性研究中，Hak等[14]觀察了平均年齡為69歲的1149名老年女性，發現SCH患病率達10.8%，在校正了BMI、血壓、吸煙史和年齡等心血管疾病危險因素后，SCH仍為動脈粥樣硬化和心肌梗死的危險因素。該研究中，SCH的診斷標準為TSH>4 mIU/L，且觀察指標同時包括了動脈粥樣硬化和心肌梗死。本研究采用中國老年人TSH特異性參考范圍值8.56 mIU/L，排除了因年齡因素導致的過度診斷問題，納入的人群更為精準，并選擇ACS這一重要的心血管疾病為結局指標，校正其他危險因素后，發現SCH仍然為ACS的獨立相關危險因素。與SCHD組相比，ACS組的TSH水平更高，提示在病情更為危重的病人群體中，TSH可能通過甲狀腺外機制獨立作用于心血管系統，參與了更為重要的病理生理過程。不過在另一項回顧性研究中，研究者把TSH水平在4.68～6.99 mIU/L和≥7.00 mIU/L的受試者分別定義為輕度SCH和中重度SCH，發現2組人群發生心肌梗死的風險比分別為0.99和1.19，均未能發現SCH增加心肌梗死風險[15]。與本研究不同，該項研究的入選對象均為絕經后女性，而心肌梗死患病群體男性遠高于女性，本研究也發現，ACS組男性比例明顯大于SCHD組，性別因素可能是該研究陰性結果的原因之一。上述研究根據TSH是否≥7 mIU/L把SCH分為輕度和中重度2組，雖然2組的風險比均未能達到統計學意義，但中重度SCH組的風險比仍高于輕度SCH組，而本研究入組人群的TSH切點為8.56 mIU/L，說明不同的TSH分層也可能導致了研究結果的差異。

本研究尚存在一定的局限性：(1)本項目為回顧性研究，有可能導致納入人群的選擇存在偏倚；(2)老年SCH的診斷切點仍存在爭議，老年TSH水平受年齡、碘營養狀態、基礎疾病、種族等多重因素的影響，目前尚沒有建立公認的老年SCH診斷標準，故各權威指南一致建議建立各地區特異性參考范圍值[16]。由于尚未建立本地區老年SCH的診斷標準，故本研究采用滕衛平教授研究團隊建立的中國老年人群的參考范圍，可能與本地區實際診斷切點存在一定誤差。

綜上所述，本研究采用新的老年SCH診斷標準，發現SCH是ACS的獨立相關危險因素，且在重癥的ACS病人中，TSH水平更高。老年SCH發生CHD的自然病程受多種因素影響[17]，根據TSH水平和發生CHD相關危險因素進行精確分層，準確識別高危老年SCH病人的臨床特征，指導精準干預，是目前臨床上亟待解決的問題。未來尚需要設計更加嚴謹、規范的前瞻性大型隨機對照研究，以明確老年SCH發生CHD的自然病程和預后轉歸。