新型銅源復合納米凝膠可對抗耐藥菌感染性角膜炎

感染性角膜炎是世界性的常見致盲眼病。若發生耐藥細菌感染，使用抗生素治療也難以見效，病情后期除了致盲，還可能危及患者生命。

近日，由浙江大學轉化醫學研究院周民研究員課題組與浙江大學眼科醫院院長姚克教授團隊合作研發的近紅外光激活的新型銅源復合納米凝膠，治愈了一位13歲的耐藥菌感染性角膜炎患者。

超級病菌耐藥 治療角膜炎亟須新手段

長期以來，抗生素一直被不規范、大面積使用甚至濫用。這導致了越來越多、越來越強的對抗生素產生耐藥的細菌或真菌出現。目前，遏制細菌、真菌耐藥性已成為醫藥衛生領域的研究熱點和難點。針對耐藥菌感染的角膜炎，臨床中會使用萬古霉素或那他霉素進行治療，但效果有限。因此，人們迫切需要找到一種可快速治療損傷后角膜耐藥菌感染的藥物。

“浙江大學眼科醫院每年接收的細菌感染和耐藥菌眼部感染的患者大概近千例。”姚克介紹，其中發生抗生素耐藥的患者約占1/5，即使經過治療，在這些患者中，也僅有約50%的患者視力可以達到0.3，約25%的患者視力低于0.1。

受臨床上使用的普通納米銀相關藥物及激光治療的啟發，近年來，該聯合團隊致力于攻克相關難點，在利用金銀銅納米離子治療和修復耐藥菌性角膜潰瘍領域連續取得突破，研發出新一代納米凝膠。

周民說，在角膜炎患者中，糖尿病患者由于生理代謝紊亂和功能失調，機體抵抗力減弱，其角膜病變主要表現為角膜上皮愈合延遲、水腫、潰瘍等癥狀，導致角膜損傷更難以愈合，容易繼發耐藥菌感染，更能檢驗這款納米凝膠的有效性。

2020年，該聯合團隊曾開展小鼠實驗，建立糖尿病小鼠耐藥菌感染性皮膚潰瘍和角膜炎模型。在糖尿病小鼠耐藥菌感染性角膜炎模型中，這款納米凝膠可在25天內殺滅耐藥菌并恢復角膜組織的透明性。病理切片發現納米凝膠治療后的角膜炎癥細胞大量減少，角膜各層組織趨于完整。

“更重要的是，對小鼠的體內毒性檢測發現納米凝膠具有很高的生物安全性。”周民表示，經過周密準備，2021年11月，該成果的前期臨床試驗啟動。他們優先遴選癥狀復雜、難治的患者，已先后招募10位患者參與臨床試驗。

激光短暫激活 金屬離子快速協同滅菌

納米凝膠中的不同成分，在治療中各擔任什么角色？這一納米凝膠的基質成分主要為透明質酸，被普遍應用于外敷使用的藥膏、化妝品和美容用品，可使納米顆粒牢固地鎖定在傷口位置，同時兼顧傷口的保濕和保護。

“納米凝膠的核心部分，是團隊研發的銅殼層包裹的中空金銀納米粒子。”周民解釋道，它們是納米凝膠通過光激活、快速殺滅耐藥菌的關鍵組件，其主要是在耐藥菌膜破壞、活性氧的產生等多個途徑中發揮協同作用。

周民介紹，這款納米凝膠涂抹到患者傷口，藥物釋放涉及兩個過程：在治療時，外部激光的短暫、溫和的激發，使得納米顆粒中的多種殺菌和促進愈合的有效成分，如金屬離子、活性氧快速、大量釋放，迅速對耐藥菌的膜結構以及內在的微觀蛋白質等層面進行破壞，同時加快修復角膜缺損；在治療后，患者傷口處的納米顆粒可緩慢地、低量地釋放有效成分，以此來鞏固療效，同時阻止其他耐藥菌再次感染傷口。

使用方法簡化 多種制劑形式有望推廣

目前，該聯合團隊準備逐步擴大臨床試驗研究規模，并繼續改進技術。為適應產業化，聯合團隊準備從兩個方面考慮優化。嘗試在不改變原有殺菌成分條件下，通過設計合成調控，使這款納米凝膠能夠不通過額外的近紅外激光激發即可以產生等同或者更優的殺菌效果。

“另一種設計思路是，嘗試將納米凝膠設計成可通過日常的智能設備的光源，例如智能手機的手電筒，或者現有的眼科治療光源，來激發其殺菌作用。”周民說，這將減少產業化或者臨床應用時患者和醫院的額外負擔。

針對這一納米凝膠，目前聯合團隊在實驗室優化合成流程的同時，已著手聯合藥企合作研發，有望形成批量化生產。

“除了凝膠制劑，我們希望開發出噴霧制劑、眼藥水等其他制劑形式，以便未來患者在藥店購買使用。”周民說，通過后續臨床試驗的進行，他期待這款納米凝膠能夠盡早獲批使用，為廣大患者降低治療成本、提高治療成功率。