三維放射學對化療后兒童橫紋肌肉瘤患者生存預測研究

彭耀宗, 彭宇明, 尹一偉

(湖南省兒童醫院, 1. 放射科, 2. 普外一科, 湖南 長沙, 410007)

軟組織肉瘤約占兒童惡性腫瘤的7%, 其中最常見的是橫紋肌肉瘤(RMS)。亞洲部分地區RMS的發病率低于歐美[1-3]。RMS是一種侵襲性腫瘤，大部分RMS發生于頭頸部[4]。隨著診療水平的提高, RMS的治愈率從25%提高到70%左右，但大多數患者屬于非手術治療類型，需要接受新輔助化療[5]。計算機斷層掃描(CT)或磁共振成像(MRI)檢測腫瘤大小變化能夠評估早期化療反應，已成為預測許多兒童癌癥(尤文肉瘤、骨肉瘤、神經母細胞瘤和霍奇金淋巴瘤)的重要因素[6-8]。3D-歐洲兒童軟組織肉瘤研究組(3D-EpSSG)提出，根據治療后腫瘤放射學的變化決定進一步的治療方案[4]。然而，早期腫瘤反應對預后的影響以及腫瘤大小的測量方式目前尚存爭議[9]。文獻[10]報道, 1D-實體腫瘤反應評價標準(1D-RECIST)和2D-世界衛生組織(2D-WHO)適用于成人球形腫瘤的測量。然而，大多數RMS不對稱生長形成非球形結構[11]。因此, EpSSG和美國兒童腫瘤協作組(COG)提出了一種新的基于測量腫瘤的3個最大直徑的體積測量方法[12]。前期研究比較了RMS患者的EpSSG和1D-RECIST方法，發現這兩者的可靠性和預測性能欠佳[5], 同時提出三維測量腫瘤大小對于預測小兒尤文肉瘤的預后有更強的性能[13-15]。本研究采用4種放射學方法(1D-RECIST、2D-WHO、3D-EpSSG和3D-Osirix)評估RMS對化療的反應，以確定臨床具有最強預測結果性能的方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經湖南省兒童醫院倫理委員會審批，患者家屬簽署知情同意書?；仡櫺苑治?008年1月—2020年12月66例就診的RMS患者的臨床資料?；颊咂骄挲g(7.82±5.14)歲，從診斷到評估腫瘤化療反應的時間為1.80～6.00個月，中位時間為2.45個月。納入標準: 病理學檢查證實為RMS者; 無遠處轉移者; 化療前后影像學資料完整者。排除標準: 化療前接受手術切除或放射治療者; 存在化療禁忌證者。患者一般資料見表1。

1.2 化療方案

基礎化療方案: 異環磷酰胺(哈爾濱三聯藥業股份有限公司，國藥準字H20083648) 3 g/m2, 第1天和第2天靜脈滴注3 h; 長春新堿(江蘇省勤奮藥業有限公司，國藥準字H32024288)1.5 mg/m2, 治療的前7周每周1次，隨后每個療程第1天行化療; 化療第1天給予放線菌素(瀚暉制藥有限公司，國藥準字H20023504) 1.5 mg/m2。

表1 患者一般資料比較

1.3 腫瘤大小的測量

所有患者化療前后接受CT或MR掃描以測量腫瘤大小。CT掃描使用Somatom Definition Flash 128, MR掃描使用1.5T Achieva。采用4種方法測量腫瘤的大小，見圖1。1D-RECIST: 依據實體瘤療效評價標準(RECIST)指南在任意平面(軸向、冠狀面或矢狀面)測量最長腫瘤直徑，化療后在相同平面上測量最大直徑。2D-WHO: 腫瘤的橫截面積是軸向平面上腫瘤最長總直徑和最長垂直直徑乘積。3D-EpSSG: 根據EpSSG RMS指南評估腫瘤的3個最大直徑。在腫瘤表面積最大切面上，在軸面上測量2個最大垂直直徑(a和b), 在矢狀面或冠狀面上測量顱尾徑(c)。腫瘤體積的計算公式為a×b×c×π/6。采用3D-Osirix軟件輔助測量體積。

1.4 腫瘤反應評估

腫瘤對化療的反應計算方式為直徑(1D-RECIST)、表面積(2D-WHO)或體積(3D-EpSSG和3D-Osirix)相對于化療前腫瘤大小的增加或減少百分比。(化療后的數據-化療前的數據)/化療前的數據×100%?；熗瓿珊?，評估腫瘤對化療藥的反應，并根據1D-RECIST、2D-WHO和3D-EpSSG下腫瘤體積的變化對治療反應閾值進行分類: 完全反應(CR)定義為體積完全減小; 部分反應(PR)在1D-RECIST中定義為體積減少30%～<100%, 在2D-WHO中定義為體積減少50%～100%, 在3D-EpSSG和3D-Osirix中定義為體積減少66%～90%; 病情進展(PD)在1D-RECIST中定義為體積增加超過20%, 在2D-WHO中定義為體積增加超過25%，在3D-EpSSG和3D-Osirix中定義為體積增加超過40%; 病情穩定(SD)在3種方式中均定義為非 PR和 PD[16-17]。

A: 1D-RECIST; B: 2D-WHO; C: 3D-EpSSG; D: 3D-Osirix。圖1 4種測量腫瘤大小的方法

1.5 統計學分析

2 結 果

2.1 腫瘤反應評估結果

所有方法中，腫瘤大小縮小百分比在患者中的分布都是高度偏斜的，并且偏斜程度隨著尺寸的增大而增大。1D-RECIST化療后，腫瘤大小的中位縮小率為32.52%, 2D-WHO為59.40%, 3D-EpSSG為70.71%, 3D-Osirix為74.32%, 見圖2。

圖2 4種方法患者腫瘤大小百分比變化的盒形圖

35例患者(53.03%)被歸類為1D-RECIST的應答者，39例患者(59.09%)被歸類為2D-WHO應答者，56例患者(84.85%)被歸類為3D-EpSSG的應答者，55例患者(83.33%)被歸類為3D-Osirix的應答者，見圖3。

圖3 4種方法評估的4類化療反應

2.2 放射學反應和生存期比較

化療反應者的5年無事件生存期(5y-EFS)長于非反應者[1D-RECIST為82.62%(P=0.018), 2D-WHO為82.15%(P=0.007), 3D-EpSSG為82.27%(P<0.001), 3D-Osirix為79.93%(P<0.001)]。無反應患者中, 3D-EpSSG和3D-Osirix預測的5y-EFS短于1D-RECIST和2D-WHO, 相應的95%置信區間(95%CI)無明顯重疊，見圖4。4種方法對有反應者和無反應者總生存期(OS)的預測見圖5。

單變量Cox回歸分析表明，化療反應是5y-EFS的一個重要預后因素，且4種方法5y-EFS 比較，差異無統計學意義(P>0.05): 危險比(HR)和95%CI大部分重疊，相應的Uno值具有可比性，見表2。此外，腫瘤反應也是除2D-WHO外其他方法的OS的預后因素。

4種方法比較發現，腫瘤體積縮小百分比是預測5y-EFS的重要因素，但不是OS的預測因素，見表3。

A: 1D-RECIST評估; B: 2D-WHO評估; C: 3D-EpSSG評估; D: 3D Osirix評估。圖4 4種方法對有反應者和無反應者5y-EFS的預測

A: 1D-RECIST評估; B: 2D-WHO評估; C: 3D-EpSSG評估; D: 3D Osirix評估。圖5 4種方法對有反應者和無反應者OS的預測

表2 2種反應類型的單變量Cox回歸模型分析

表3 腫瘤縮小百分比的單變量Cox回歸模型分析

多變量分析中，所有方法調整后的HRs高于未經調整的值。在5y-EFS方面, 3D-EpSSG和3D-Osirix的調整后HR值高于1D-RECIST或2D-WHO, 相應的95%CI無明顯重疊。對于OS, 2D-WHO調整后的HR差異無統計學意義(P=0.085)。腫瘤大小與部位、組織學與診斷年齡、組織學與腫瘤反應均顯著相關(P=0.004), 2D-WHO評價腫瘤的組織學與腫瘤反應之間有顯著相關性(P=0.043), 但其他預后因素之間無顯著相關性(P>0.05)。見表4。

表4 2種反應類型患者的多變量Cox回歸模型分析

3 討 論

本研究發現，無論采用何種放射學方法評估腫瘤大小，腫瘤對化療的反應與EFS顯著相關，且3D-EpSSG和3D-Osirix 在預測5y-EFS方面優于1D-RECIST或2D-WHO, 證明早期反應是預測RMS患者生存的重要因素。DANTONELLO T M等[18]研究中，當采用腫瘤體積縮小來評估反應時，對化療反應者的預后明顯優于無反應者。CHUNG M H等[19]研究發現，采用1D-RECIST或3D-EpSSG評估反應結果顯示，化療不良反應與不良預后相關。國際兒科腫瘤學會惡性間質瘤組和COG最近研究[20]發現, 2D-WHO測量的早期放射學反應不具備預后價值。這些研究結果存在爭議的原因可能是，既往研究中放射學反應是由每個機構的放射科醫生測量的，沒有統一標準，造成了偏倚[21]。本研究結果也與其他兒童腫瘤的研究結果一致，對化療的反應可以預測尤文肉瘤、骨肉瘤、霍奇金淋巴瘤和神經母細胞瘤的結局[22]。三維測量在預測成人胃腸道間質瘤、肺癌和小兒尤文肉瘤的臨床結局方面比1D-RECIST或2D-WHO更敏感。

本研究中，采用3D-EpSSG和3D-Osirix評估的無反應者5y-EFS比1D-RECIST或2D-WHO短, 5y-EFS相關的調整HR較高，這表明測量更多的維度可以更好地對反應進行分類，實現與臨床結果更強的關聯。與1D-RECIST和2D-WHO相比, 3D-EpSSG和3D-Osirix將更多的患者歸類為反應者，這是由于腫瘤體積的減小幅度要大于直徑和橫截面積減小的幅度[23]。本研究結果證實, 1D-RECIST和2D-WHO傾向于低估治療反應。RMS 2005 EpSSG方案要求早期化療中有反應才能繼續一線化療，而反應較差的患者則改用不同的二線方案[4]。放射學反應的評估在早期識別無反應者時必須高度敏感才能避免繼續無效治療，并采用更積極的治療方法以改善預后。

計算機測量腫瘤體積可提供更準確的腫瘤大小評估，并被認為是評估尤文肉瘤反應的重要方法。在成人膠質瘤中，軟件輔助的體積計算較一維RECIST或二維WHO更準確[13]。然而本研究發現, 3D-EpSSG和3D-Osirix的可信度與生存期無顯著相關性。因此，不建議在臨床實踐中采用軟件輔助體積評估，因為其耗時更長?；煼磻怯绊慠MS患者預后的重要因素，與一維和二維評估相比，三維評估方法預測效果更好，但3D-EpSSG和3D-Osirix預測效果相當，所以建議在臨床實踐中使用耗時較短的3D-EpSSG以優化化療方案，改善預后。