血管生成素樣蛋白8聯合ABCD-3I評分預測老年短暫性腦缺血病人近期腦梗死的應用價值

啜紅斐

短暫性腦缺血(transient ischaemic attack，TIA)是由于局灶性腦缺血導致的短暫且可逆的神經功能障礙，多發于中老年人群，雖然大部分病人不會出現永久性的腦損害，但TIA病人近期出現腦梗死的風險極高[1]。據統計，約有15%～30%的腦梗死病人發病前存在TIA發作，且TIA發作后7 d內的腦梗死風險為4%～10%，90 d內的風險為10%～20%，可見TIA與腦梗死關系密切[2-3]。目前臨床上已將TIA作為腦梗死的早期預警信號，對病人的病情進行有效、準確、快速的評估具有重要的臨床意義。ABCD評分系統是臨床常用的TIA危險分層工具，主要有ABCD-2、ABCD-3、ABCD-3I等，均可有效評估TIA病人近期腦梗死的風險，其中ABCD-3I評分的評估價值最高[4]。血管生成素樣蛋白8(angiopoietin-like protein 8，ANGPTL8)是一種可調節糖脂代謝的指標，且其參與了動脈粥樣硬化的發生、發展，與動脈粥樣硬化斑塊的穩定性密切相關[5]。動脈粥樣硬化是TIA以及腦梗死發病的重要病理基礎，且與病人的病情嚴重程度和預后密切相關[6]。本研究旨在探討血清ANGPTL8聯合ABCD-3I評分預測老年TIA病人近期腦梗死的應用價值，為臨床科學地篩查老年TIA后腦梗死的高風險人群提供新的思路，現將研究內容報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年3月至2020年10月期間在我院治療且資料完整的老年TIA病人246例，所有病人均經頭顱CT、MRI等影像學檢查確診，均符合相關診斷標準[7]。納入標準：(1)年齡>60歲，臨床資料以及隨訪資料完整；(2)均為初次TIA；(3)病人及其家屬對本次研究內容均知情同意。排除標準：(1)既往有缺血性心腦血管病史者；(2)合并癲癇、顱內占位性病變、顱內動脈炎等疾病的病人；(3)合并惡性腫瘤、免疫功能障礙、血液系統疾病者；(4)合并心房顫動、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征等腦梗死高風險疾病者。

1.2 方法

1.2.1 研究方法：收集所有病人的年齡、性別，高血壓、糖尿病、高脂血癥、家族腦梗死史，吸煙史、BMI等資料。所有病人于入院24 h內統計ABCD-3I評分，該評分系統主要根據年齡、血壓、臨床癥狀、癥狀持續時間、合并糖尿病、雙重TIA、影像學表現這7個方面進行評分，分數范圍為0～13分，得分0～3分為低危，4～7分為中危，8～13分為高危[8]。抽取所有病人入院后的空腹靜脈血3 mL，3000 r/min離心10 min，提取上層血清置于低溫環境保存待測。采用武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司購買的人ANGPTL8酶聯免疫試劑盒(貨號：E-EL-H2206c)檢測血清ANGPTL8的水平，檢測步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.2.2 分組方法：所有入組病人均進行為期3個月的隨訪，隨訪方式主要為門診復查以及電話隨訪，隨訪終點事件為隨訪時間結束或發生腦梗死，腦梗死的診斷符合相關標準[9]。將發生腦梗死的病人納入到腦梗死組(32例)，將未發生腦梗死的病人納入到TIA組(214例)。另根據所有TIA病人的血清ANGPTL8水平的中位數進行分組，血清ANGPTL8水平高于或等于中位數的納入到高表達組(124例)，低于中位數的納入到低表達組(122例)。

2 結果

2.1 TIA組與腦梗死組一般資料以及血清ANGPTL8水平、ABCD-3I評分比較 腦梗死組和TIA組性別、高脂血癥、家族腦梗死史、吸煙史的比例及BMI等一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；腦梗死組的年齡，高血壓、糖尿病比例，ABCD-3I評分，血清ANGPTL8水平均高于TIA組，差異均有統計學意義(P<0.05或P<0.01)，見表1。

表1 2組一般資料以及血清ANGPTL8、ABCD-3I評分比較(n,%)

2.2 血清ANGPTL8水平與腦梗死發生率的關系 高表達組共有22例發生腦梗死，腦梗死發生率為17.74%，低表達組共有10例發生腦梗死，腦梗死發生率為8.20%，2組差異有統計學意義(χ2=4.951，P=0.026)。

2.3 TIA病人近期發生腦梗死的危險因素分析 多因素Logistic回歸分析顯示，年齡、ABCD-3I評分、血清ANGPTL8水平較高及高血壓、糖尿病均是TIA病人近期發生腦梗死的危險因素，見表2。

表2 TIA病人近期發生腦梗死的危險因素分析

2.4 TIA病人血清ANGPTL8水平與ABCD-3I評分的相關性分析 Pearson相關分析顯示，TIA病人血清ANGPTL8水平與ABCD-3I評分呈正相關(r=0.456，P<0.001)。

2.5 血清ANGPTL8聯合ABCD-3I評分預測老年TIA病人近期腦梗死的應用價值分析 ROC曲線分析顯示，血清ANGPTL8、ABCD-3I評分均可用于預測老年TIA病人近期腦梗死的發生風險，AUC分別為0.757(95%CI：0.666～0.847)、0.765(95%CI：0.684～0.846)，最佳截斷值分別為1196.45 ng/L和6分。二者聯合應用可有效提升預測價值，AUC為0.863(95%CI：0.786～0.939)。

3 討論

TIA造成的神經功能障礙短暫且可逆，其疾病本身對病人生命健康的威脅較低，但該疾病會顯著增加近期腦梗死的發病風險。本研究結果發現，246例老年TIA病人3個月內有32例發生腦梗死，發生率約為13%，因此TIA病人已成為腦梗死二級預防的重點對象。ABCD-3I評分是臨床評估TIA病人近期腦梗死風險的常用評分量表，主要從年齡、血壓、臨床癥狀、癥狀持續時間、合并糖尿病、雙重TIA、影像學表現等方面綜合考量，其中高齡、高血壓史、糖尿病史已被多個相關研究證實為TIA病人發生腦梗死的獨立危險因素[10-11]。另一方面，與ABCD-3評分相比，ABCD-3I增加了頸動脈狹窄程度和DWI高信號這兩個評分項，其評估腦梗死的價值更佳[12]。然而ABCD-3I評分依然存在一定的局限性，相關研究顯示，ABCD-3I評分聯合其他生物標志物后可使得評估TIA病人近期腦梗死風險的價值進一步提升[13]，可見合適的生物標志物可作為ABCD-3I評分的有效補充。

ANGPTL8是在糖尿病小鼠肝臟中發現的一種分泌性蛋白，早期的研究主要集中在其對機體糖脂代謝調節這方面，近期的研究發現，ANGPTL8的表達與冠心病、腦梗死等多種心腦血管病密切相關[14]。TIA病人發生腦梗死的具體作用機制尚未完全闡明，但已明確動脈粥樣硬化斑塊破裂形成的血栓導致的腦部血供障礙是腦梗死的主要發病機制[15]。ANGPTL8可下調甘油三酯脂肪酶的水平，該酶是水解TG的關鍵酶，其水平下調可導致TG水平明顯升高，進而促進動脈粥樣硬化的形成[16]；微小RNA-143是動脈粥樣硬化形成的關鍵因子，ANGPTL8在3′未翻譯區域存在與微小RNA-143結合的位點，ANGPTL8可通過調節微小RNA-143的表達影響機體的脂代謝，加速動脈粥樣硬化的進展[17]。另有基礎實驗發現，ANGPTL8在動脈粥樣硬化斑塊的巨噬細胞中高表達，且其還可有效促進泡沫細胞的形成[18]。申曉平等[14]的研究發現，腦梗死病人血清ANGPTL8高表達與頸動脈不穩定斑塊密切相關。本研究結果顯示，腦梗死組的血清ANGPTL8水平高于TIA組，高表達組的腦梗死發生率明顯高于低表達組，且血清ANGPTL8水平高表達是TIA病人近期發生腦梗死的危險因素，這也提示ANGPTL8可能參與了老年TIA病人腦梗死的發生。結合以上研究，筆者認為老年TIA病人血清ANGPTL8高表達可促進動脈粥樣硬化斑塊破裂，進而導致血栓形成，這可能是ANGPTL8參與老年TIA病人腦梗死發生的重要機制。本研究通過ROC曲線分析發現，血清ANGPTL8、ABCD-3I評分均可用于預測老年TIA病人近期腦梗死的發生風險，AUC分別為0.757、0.765，且二者聯合應用AUC可提升至0.863，提示血清ANGPTL8可作為ABCD-3I評分預測老年TIA病人近期腦梗死風險的有效補充，二者聯合有較好的預測價值。

綜上，血清ANGPTL8和ABCD-3I評分均是老年TIA病人近期發生腦梗死的危險因素，二者聯合可較好地預測老年TIA病人近期腦梗死的發生風險。血清ANGPTL8有望作為老年TIA 病人再發腦梗死風險評估的新指標。