老年與中青年病人應用利奈唑胺致血小板減少的比較

劉洋 何瑋 梁培 許瑩 曲晨 顧勤 董丹江

老年病人在ICU病人中的比例越來越高，其中多數合并重癥感染，死亡率高，早期精準治療有助于提高臨床治愈率[1-2]。由于老年人身體各器官系統功能代償能力的降低，藥物代謝緩慢，隨著年齡的增長發生藥物不良反應的潛在危險性增加，故而藥物選擇、給藥方式及劑量調整需遵循個體化原則[3]。利奈唑胺是一種惡唑烷酮類抗生素，對于耐藥的革蘭氏陽性菌，包括在ICU極其常見的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和耐萬古霉素的腸球菌等具有良好的體外和體內活性；且肝腎雙通道排泄、腎毒性輕微，在輕度肝腎功能受損、老年病人及兒童中也具有良好的耐受性，被認為是ICU重要的抗感染藥物之一[4]。

雖然利奈唑胺一般耐受性良好，但其血液系統毒性包括中性粒細胞減少、PLT減少等引起了臨床醫生的關注[5]。PLT減少是成年病人常見的不良反應。據報道，利奈唑類相關PLT減少的發生率約為15%～50%[6-7]，部分病人甚至需要停藥。但目前尚缺乏對于老年病人藥物相關PLT減少的研究。本研究的主要目的是對中青年與老年重癥病人利奈唑胺相關PLT減少發生情況進行對比分析，并探討其危險因素。

1 對象和方法

1.1 研究對象 該研究是一項回顧性的、匹配的隊列研究。對2018年1月至2019年12月在我院ICU住院治療，靜脈使用利奈唑胺的病人進行篩選。納入標準：年齡≥18歲，靜脈使用利奈唑胺≥3 d，第7劑給藥前完成利奈唑胺血清藥物濃度監測。排除標準：(1)基礎罹患血液系統疾病；(2) 因各種原因導致出血且尚未糾正；(3)血栓性疾病。

本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 研究方法 按照年齡分為中青年組(18～59歲)、老年組(≥60歲)。從病歷中采集病人的基本信息和臨床數據，包括人口特征(年齡、性別)、基礎疾病、危重程度及器官功能支持方式等，血液系統數據(WBC計數，Hb水平，PLT計數)、肝腎功能、白蛋白等實驗室檢查記錄。

600 mg利奈唑胺(江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字號 H20150223, 批次號180608/190502)每日2次給藥，連續3 d達穩態濃度，第7劑給藥前抽血監測谷濃度(Cmin)。同時記錄病人用藥期間的不良反應，包括PLT下降和新發出血事件。治療過程如PLT進行性下降至<30×109/L，或伴有出血傾向，則考慮停藥。

藥物相關的PLT減少：使用利奈唑胺期間PLT下降大于基線值25%以上，排除出血、血栓形成原因[7]。

2 結果

2.1 中青年組與老年組一般情況比較 共納入90例符合入選標準的病人，每組45例。2組初始PLT計數、膽紅素、肌酐清除率、合并基礎疾病(高血壓、糖尿病)差異有統計學意義(P<0.05)；2組病人危重度評分、器官支持方式以及Cmin差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組病人基線資料比較[M(QL,QU),n=45]

2.2 2組病人新發出血事件和PLT減少事件的比較 2組新發出血事件發生率及因PLT<30×109/L而停藥的病人比例差異無統計學意義(P>0.05)。2組PLT減少事件的發生率差異有統計學意義(P<0.05)。用藥后中青年組PLT水平有所升高，而老年組PLT水平下降，2組治療前后的PLT改變值(ΔPLT)差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 2組新發出血事件及PLT下降情況比較(n, %, n=45)

2.3 PLT下降組和未下降組臨床數據的比較 2組年齡、高血壓患病率、初始PLT水平、血肌酐值、肌酐清除率及利奈唑胺Cmin差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 PLT下降組和未下降組臨床數據的比較[M(QL，QU)]

2.4 PLT減少的多因素Logistic回歸分析 在Logistic回歸模型中，以是否發生PLT減少為因變量，以年齡、高血壓、初始PLT水平、血肌酐值、肌酐清除率及利奈唑胺Cmin為自變量進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示年齡是PLT減少的重要預測因素。見表4。

表4 PLT減少的多因素Logistic回歸分析

3 討論

利奈唑胺相關的PLT減少是常見的不良反應之一。老年病人器官功能衰退、免疫功能下降、藥物代謝緩慢、合并用藥較多，藥物不良反應風險可能進一步增加。沈赟等[8]通過多因素Logistic 回歸分析認為：PLT的基線值、用藥時間和血肌酐水平是老年病人使用利奈唑胺引起PLT減少的高危因素。王立剛等[9]單因素分析顯示，使用利奈唑胺時應重點關注老齡(≥65 歲)、聯合用藥(≥3 種)、基礎PLT值低的病人。我們的研究也證實了老齡是藥物相關的PLT減少的重要影響因素。然而，PLT下降是否導致了老年重癥感染病人嚴重出血事件，研究尚未提及。我們的研究發現，老年組利奈唑胺相關的PLT減少發生率為44.44%，與中青年組的20.00%相比，差異有統計學意義。但2組病人的新發出血事件發生率差異無統計學意義，且2組均未發生嚴重出血事件。用藥后因PLT<30×109/L而停藥的病人中青年組為3例(6.67%)、老年組為4例(8.89%)，停藥人數相近且例數較少。

另外，研究顯示利奈唑胺Cmin可能是藥物相關PLT減少的獨立危險因素[10]；年齡是Cmin的獨立預測因子，估計年齡每增加10歲，Cmin增加43.4%[11]。老年病人利奈唑胺相關的PLT減少是否與藥物代謝減慢、Cmin增加相關呢？本研究發現，PLT減少組利奈唑胺Cmin明顯高于PLT未減少組，然而中青年組、老年組病人利奈唑胺Cmin差異無統計學意義。多因素Logistic回歸分析中，只有年齡是PLT減少的預測因素，但基于本研究的樣本量偏小，且為單中心研究，仍需要更多研究來證實年齡、Cmin與PLT減少的關系。

另外，有研究發現嚴重肝功能損害、低肌酐清除率、PLT基礎值是利奈唑胺相關PLT減少的獨立危險因素[8-11]。本研究中，PLT下降組與未下降組膽紅素中位數分別為16.10 mmol/L、17.50 mmol/L，均在正常范圍。PLT下降與膽紅素的基線水平無明顯相關性，可能與入組病人肝損相對較輕有關。本研究中，老年組肌酐清除率低于中青年組，但在Logistic回歸模型中，肌酐清除率并非PLT減少的獨立相關因素，可能與約1/3病人使用了CRRT相關。有研究認為初始PLT水平較低是PLT減少的獨立危險因素。本研究顯示，中青年組的PLT基線值低于老年組，但PLT減少的發生率也低于老年組，用藥后PLT平均水平較用藥前升高。可能與用藥前中青年組的病人的SOFA評分、器官支持率(CRRT、MV、ECMO)均高于老年組，用藥后病情改善的獲益程度高于老年組相關。說明重癥感染本身即可導致PLT減少；早期精準的抗感染治療、積極有效的器官支持，可能有助于控制感染、改善病情，減少感染相關的PLT減少。

綜上所述，年齡是利奈唑胺相關的PLT減少的危險因素之一。故在老年病人中使用利奈唑胺時，應當關注病人的初始PLT計數、肝腎功能、監測血藥濃度，警惕藥物相關的PLT減少的發生。