高海拔地區血液透析患者礦物質與骨代謝紊亂的調查研究

盧瑩瑩 巴應貴* 尼樣卓瑪 賈順蓮 李元寧 馬軼 張林靜 萬澤軍 段雷鳴

1.青海大學附屬醫院腎病內科，青海 西寧 810000 2.玉樹市人民醫院腎病內科，青海 玉樹 815000 3.西寧市第一人民醫院腎病內科，青海 西寧 810000 4.青海省紅十字醫院腎病內科，青海 西寧 810000 5.青海大學附屬醫院血液科，青海 西寧 810000 6.青海大學附屬醫院心血管內科，青海 西寧 810000

慢性腎臟病礦物質與骨代謝紊亂(chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD)可導致患者出現骨折、血管及軟組織鈣化等，是尿毒癥患者死亡的重要危險因素[1]，目前國內有關CKD-MBD的報道較多，但是大多數集中在平原及發達地區。本研究評估了高海拔地區CKD-MBD狀況，為改善高海拔地區維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者CKD-MBD提供臨床資料。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2019年10月至2020年10月在青海大學附屬醫院、青海省紅十字醫院、西寧市第一人民醫院、玉樹市人民醫院進行規律MHD的患者。納入標準：(1)透析時間≥3個月；(2)透析頻率2～3次/周。排除標準：(1)急性腎衰竭；(2)合并腹膜透析；(3)合并惡性腫瘤、肝衰竭等；(4)原發性甲狀旁腺功能減退或亢進者；(5)不愿參與此項調查者。

1.2 研究方法

收集患者基本資料，如年齡、性別、透析年齡、原發病、藥物使用情況等。所有患者空腹抽靜脈血，檢測鈣、磷、全段甲狀旁腺素(intact parathyroid hormone，iPTH)、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、鐵蛋白、β2微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)、白蛋白(albumin，ALB)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、血肌酐(serum creatinine，SCr)、透析前尿素氮、透析后尿素氮等指標。對患者進行心臟彩超檢查，瓣膜鈣化定義為主動脈瓣、二尖瓣、三尖瓣瓣膜或瓣環出現≥1 mm的強回聲。

參考2018年中國CKD-MBD診療指南[2]，相關指標控制在以下水準：(1)血磷：0.87～1.45 mmol/L；(2)血鈣：2.1～2.5 mmol/L，對于ALB<40 g/L的患者進行如下校正：校正鈣=血清總鈣(mg/dL)+0.8×[4-血清ALB(g/dL)]；(3)iPTH：150～600 pg/mL。

1.3 統計方法

2 結果

2.1 基本資料情況

本研究共收集428例MHD患者，男性304例(71%)，女性124例(29%)，年齡19～86歲，平均年齡(54.92±13.74)歲。透析時間3～180個月，平均透析時間28.5(12，63)個月，磷結合劑使用者270例，占63.08%。原發病分布：慢性腎小球腎炎179例(41.8%)，糖尿病腎病174例(40.7%)，高血壓腎損害17例(4.0%)，多囊腎15例(3.5%)，腎移植后腎衰竭10例(2.3%)，狼瘡腎4例(0.9%)，其他原因29例(7.4%)。

2.2 Ca、P、iPTH、心臟瓣膜鈣化分布情況

根據上述指南，血鈣<2.1 mmol/L者237例(55.4%)，2.1～2.5 mmol/L者170例(39.7%)，>2.5 mmol/L者21例(4.9%)。血磷<0.87 mmol/L者17例(4.0%)，0.87～1.45 mmol/L者116例(27.1%)，>1.45 mmol/L者295例(68.9%)。iPTH<150 pg/mL者91例(21.3%)，150～600 pg/mL者255例(59.2%)，>600 pg/mL者82例(19.2%)。心臟瓣膜鈣化者117例(27.3%)。

存在鈣、磷、iPTH一項或多項異常及心臟瓣膜鈣化，可診斷為CKD-MBD的患者共398例，占92.11%。

2.3 ALP與iPTH的關系

對不同水平iPTH的三組間ALP進行K-W檢驗，結果發現高iPTH組[136(97.5，234)U/L]的ALP大于低iPTH組[107(82，137)U/L]及正常iPTH組[104(85，144)U/L]，差異具有統計學意義(P<0.05)。

2.4 達標組與未達標組比較

將鈣、磷、iPTH均達標且無心臟瓣膜鈣化者設定為達標組，其余為未達標組，比較兩組間資料。達標組患者鈣、Hb、ALB高于未達標組，年齡、透析時間、磷、iPTH、β2-MG、ALP、透析前尿素氮低于未達標組，差異均具有統計學意義(P<0.05)。兩組在性別、鐵蛋白、TC、TG、Scr、透析后尿素氮、尿素氮下降率、糖尿病患病率方面差異無統計學意義(P>0.05)(表1)。因高原條件受限，現已完善部分患者的維生素D檢測，達標組[(24.17±12.12) ng/mL]和未達標組[(20.76±8.75) ng/mL]在維生素D方面差異無統計學意義(P>0.05)。

表1 兩組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two

2.5 玉樹組與西寧組比較

玉樹組患者年齡、TG、ALB、糖尿病患病率、尿素氮下降率低于西寧組，透析后尿素氮高于西寧組，差異均具有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 玉樹組與西寧組患者相關信息比較Table 2 Comparison of the relevant information of the patients between Yushu group and Xining

2.6 CKD-MBD的危險因素分析

以是否診斷CKD-MBD作為因變量，對患者的各項資料進行單因素分析，將具有統計學意義的變量納入多因素Logistic回歸方程。結果顯示年齡、透析齡、ALP、鈣、磷是MHD患者CKD-MBD的獨立危險因素(表3)。

表3 CKD-MBD的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate logistic regression analysis of CKD-MBD

3 討論

全球居住在高海拔地區的人約有1.4億，有研究表明高原地區CKD患病率高于平原地區[3-4]。本研究中涉及的醫院處于不同海拔區域，西寧平均海拔2 260 m，玉樹平均海拔4 200 m，具有一定的地域代表性。本研究中CKD-MBD患病率高達92.99%，說明高海拔地區MHD患者鈣、磷、iPTH水平控制欠佳，普遍存在CKD-MBD。本研究中MHD患者原發病依次為慢性腎小球腎炎(41.8%)、糖尿病腎病(40.7%)、高血壓腎病(4.0%)，與我國其他地區的調查結果基本一致[5]，表明慢性腎小球腎炎仍是我國終末期腎病的首發原因。

本研究中CKD-MBD的危險因素包括年齡、透析時間、鈣、磷、ALP。隨著年齡及透析時間的增加，患者的殘腎功能逐漸下降，腎臟對磷的排泄功能下降，導致CKD-MBD進一步加重。本研究中有55.4%的患者出現低鈣血癥，在2017年KDIGO指南中提出低鈣血癥在治療時應該個體化對待，對成年人需盡量避免出現高鈣，兒童應將血鈣維持到適合年齡的正常范圍[6]。Hiyamuta等[7]發現MHD患者的猝死風險會隨著磷的增加而升高。我國其他地區MHD血磷水平[6,8]低于本研究中血磷水平，其可能的原因是：①飲食是影響血磷的重要因素，青海是一個多民族組成的省份，有其獨特的飲食特點，在日常飲食中攝入含磷較多的如牛羊肉、動物內臟、酥油等食物。②青海的經濟發展及居民受教育程度較平原地區落后，磷結合劑的使用率(63.08%)低于我國其他地區(78.84%)[9]，部分患者缺乏對含磷食物的辨別能力。③高海拔低氧環境下人體內的促紅細胞生成素會升高[10]，繼而引發成纖維細胞生長因子23的升高[11]，導致骨-腎-甲狀旁腺內分泌軸紊亂，此外，高海拔也可能影響1，25(OH)2D3的轉化[12]。

ALP主要分布在腸道、生殖細胞、肝臟、骨，可通過水解有機磷酸酯生成磷酸鹽及降低無機焦磷酸鹽含量來促進鈣化。肝功能正常的患者ALP水平可以反映骨ALP水平，研究表明ALP升高是iPTH升高的獨立預測因子[13]，骨ALP不受腎功能的影響且濃度變化小于iPTH[14-15]，本研究中證明高iPTH組的ALP大于低iPTH組及正常iPTH組，ALP是CKD-MBD的危險因素，提示ALP或可代替iPTH作為臨床上CKD-MBD的監測指標。

達標組鈣、Hb、ALB高于未達標組，年齡、透析時間、磷、iPTH、β2-MG、ALP、透析前尿素氮低于未達標組，提示在監測與治療CKD-MBD的同時，還應該注重糾正貧血、加強營養等，以便更好地管控CKD-MBD。達標組維生素D高于未達標組，但兩者差異無統計學意義，可能與達標組樣本量過少有關。玉樹組患者年齡、TG、ALB、糖尿病患病率、尿素氮下降率低于西寧組，透析后尿素氮高于西寧組，提示玉樹地區MHD患者營養狀況以及透析效果較差。

綜上所述，高海拔地區MHD患者CMD-MBD患病率高達92.99%，年齡、透析齡、鈣、磷、ALP是其危險因素。本研究的不足之處在于缺少其他部位血管鈣化等指標的收集，但數據基本能反映高海拔地區MHD患者CKD-MBD的特點，對于醫務人員的臨床工作具有一定的指導意義。