家族性甲狀腺乳頭狀癌二例

蔣樹云 馬德壽 王寧 許召君 劉韜 馬志軍

病例1，女性，23歲。2021年9月體檢發現右側甲狀腺結節。甲狀腺彩超檢查提示：右側甲狀腺腺葉內探及15 mm×12 mm的不規則極低回聲結節，邊界尚清，縱橫比>1，TI-RADs分類4b類，右側甲狀腺針吸細胞學檢查(FNAB)提示乳頭狀癌。無其他特殊病史。專科查體：右側甲狀腺可觸及約1 cm×1 cm大小的腫物，邊界清，質硬，無壓痛，隨吞咽動作可觸及腫物上下移動，頸部淺表淋巴結未觸及明顯腫大。術前甲狀腺功能及其他化驗均未見異常。在全麻下行右側甲狀腺腺葉切除+峽部切除+右側頸部中央區淋巴結清掃術。術后病理檢查：右側甲狀腺乳頭狀癌，癌灶體積約1.5 cm×1.3 cm×1.2 cm，包膜完整，右側中央區淋巴結未見癌轉移(0/10)，病理分期為pT1bN0M0，Ⅰ期 AJCC(2017版)。術后予以補鈣等對癥治療及甲狀腺素替代抑制治療。2個月后復查甲狀腺功能：甲狀腺球蛋白(Tg)2.57 ng/ml，促甲狀腺激素(TSH)0.15 μIU/ml，游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)4.92pmol/L,游離甲狀腺素(FT4)15.41 pmol/L。

病例2，女性，28歲。病例1病人的直系親屬(姐姐)，2021年11月體檢行甲狀腺彩超檢查提示，左側甲狀腺腺葉內探及11 mm×9 mm的低回聲結節，邊界模糊，內部回聲不均勻，可見點狀強回聲，結節縱橫比>1，TI-RADs 4c類。左頸部VI區可探及數個大小不等的低回聲結節，邊界可辨，較大者15 mm×11 mm。對左側甲狀腺結節行FNAB示乳頭狀癌。既往2020年8月剖宮產史，無其他特殊病史。專科查體：左側甲狀腺內可觸及約1 cm×1 cm大小腫物，質硬，活動度差。頸部淺表淋巴結未觸及明顯腫大。術前甲狀腺功能示：Tg為1.05 ng/ml，TSH為7.309 μIU/ml，FT3為 4.81pmol/L，FT4為12.68pmol/L ，其余檢驗未見異常。完善術前準備，行全甲狀腺切除+左頸部中央區淋巴結清掃術。術后病理檢查：左側甲狀腺乳頭狀癌，癌灶長徑約1.3 cm，與周圍組織界限清，被膜完整，左側中央區淋巴結可見癌轉移(2/9)。病理分期為pT1bN1aM0，I期AJCC(2017版)。病人術后口服優甲樂替代抑制治療。術后2個月復查甲狀腺功能：Tg為0.02 ng/ml，TSH為0.09 μIU/ml，FT3為3.59pmol/L，FT4為14.79 pmol/L。

討論甲狀腺癌可分為甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid cancers,MTC)和非髓樣甲狀腺癌(non-medullary thyroid cancers,NMTC)，其中與家族遺傳相關的甲狀腺癌以髓樣癌居多，有研究表明，家族性甲狀腺髓樣癌(familial MTC,FMTC)占遺傳型MTC的35%～40%[1]。臨床上發現與陽性家族史密切相關的NMTC稱為家族性非髓樣甲狀腺癌(familial NMTC，FNMTC)，定義為一級親屬有≥2例患有甲狀腺濾泡上皮起源的甲狀腺癌，并排除甲狀腺癌致病暴露史和其他家族性綜合征[2]。

對于FNMTC的確診不僅要依賴病理學的診斷，還要依賴完整的家族患病資料。本文報道的2例病人發病年齡均年輕，均無頭頸部放射線等高危暴露史，經過相關的檢查排除了家族性腫瘤綜合征如Gardner綜合征、Cowden病等，FNMTC是常染色體顯性遺傳伴不完全顯性的一類疾病[3-5]。前期研究提示，TCO1(thyroid tumors with cell oxyphilia1)、MNG1(multinodular goiter1)、fPTC/PRN(familial papillary thyroid carcinoma/papillary renal neoplasia)、PTEN(gene of phosphate and tension homology deleted on chromosome ten)、TSHR(thyrotropic-stimulating hormone receptor)和TRKA(tyrosine protein kinase A)等可能作為FNMTC家系的易感基因[3-5]。我們對該2例病人進行了遺傳基因的檢測，但未發現上述FNMTC家系易感基因的異常，其發病機制需要進一步開展研究。

中國衛生健康委員會制定的甲狀腺診療規范(2018年版)推薦對于分期局限于單側腺葉的T1、T2期病變，建議行患側腺葉及峽部切除[6]。對病例1按照該診療規范行右側甲狀腺腺葉切除+峽部切除+右側中央區淋巴結清掃術，予以術后補鈣及甲狀腺素替代抑制治療。病例2考慮其為FNMTC家系病人，根據文獻報道，FNMTC病人其癌細胞具有較強的侵襲性，易累及甲狀腺被膜和周圍組織器官[2]，有學者建議早期病人在行手術時適當放寬手術指征，可做全甲狀腺切除，以防止日后復發。因此，對病例2在術前詳細告知其FNMTC的病理特點后行全甲狀腺切除+左頸部中央區淋巴結清掃術。病例1在行手術時未知該病例為FNMTC病人，故未行全甲狀腺切除。囑兩例病人術后嚴格執行甲狀腺素替代抑制治療并定期隨診。

此外，FNMTC家系也存在遺傳早現的現象，即子代的發病年齡提前且臨床癥狀更重[7]，提示對于家族成員同患甲狀腺乳頭狀癌的病例應引起重視，應對病人做長期、密切的隨訪，提高其家族親屬甲癌篩查的主動性，以期為病人及其親屬制定更加規范及個體化的治療方案。目前，對于FNMTC家系病人是否必須行全甲狀腺切除觀點尚存爭論，對于其發病機制和預后的研究較少，需要開展大樣本、多中心的研究。