侖伐替尼治療中晚期肝癌的研究進展

呂 玲， 鄒 威， 陳曉明

侖伐替尼是一種口服多靶點酪氨酸激酶受體抑制劑，可以阻滯腫瘤細胞內包括血管內皮生長因子受體1-3、成纖維細胞生長因子受體1-4、血小板源性生長因子受體-α、干細胞生長因子受體以及轉染期間重排基因在內的一系列調節因子，從而抑制腫瘤細胞的生長、浸潤和轉移，延長肝癌患者的生存時間［1］。Ⅲ期REFLEC臨床研究顯示，侖伐替尼治療晚期肝癌的客觀反應率（objective response rate，ORR）、總體生存時間（overall survival，OS）、無進展生存期（progression free survival，PFS）并不低于索拉非尼。目前國內外一些指南已將侖伐替尼列為晚期肝癌的一線治療用藥。有研究表明，侖伐替尼對BCLC中期患者也顯示了較好的療效。近期，亞太原發性肝癌專家會議（APPLE）上提出BCLC中期HCC高腫瘤負荷的患者在TACE不適宜情況下，盡早進行系統治療可提高ORR［2］。本文就侖伐替尼治療晚肝癌的療效及其影響因素、聯合免疫檢查點抑制劑治療晚期肝癌的研究進展、與中期肝癌標準治療TACE之間的關系、治療期間病情進展的治療方法以及對于REFLECT試驗排除患者侖伐替尼的有效性和安全性等方面分別進行介紹。

1 侖伐替尼治療晚期肝癌的療效及其影響因素

1.1 侖伐替尼治療晚期肝癌的ORR

Ⅲ期REFLECT臨床研究顯示，侖伐替尼治療晚期肝癌的ORR按mRECIST、RECIST標準評價分別為40.6%和18.8%［3］。許多真實世界研究報道，根據mRECIST、RECIST評估標準侖伐替尼治療晚期肝癌的ORR分別為29.9%～53.5%和14%～25%［4-9］。有研究表明，基線時白蛋白-膽紅素（albumin-bilirubin，ALBI）指數評分1級、PS良好、Child-Pugh A級且Child-Pugh評分為5分（CP-5A）的患者具有較高的ORR［4，10-11］。另有研究顯示，在4周或8周時，患者口服侖伐替尼的相對劑量強度（relative dose intensity，RDI）與ORR、PFS和OS相關［12-15］。高RDI患者與良好肝功能、低腫瘤分期和初始治療時給予全劑量侖伐 替 尼 相 關［6，12，14-15］，但RDI作 為ORR相 關 的 顯 著預測因素價值還待進一步研究及驗證。

1.2 侖伐替尼治療晚期肝癌的PFS

Ⅲ期REFLECT臨床研究顯示，侖伐替尼治療晚期肝癌的中位PFS為7.3個月［3］。真實世界回顧性 研 究 為4.3～9.8個 月［4，7，16］。Hatanaka等［16］報 道BCLC中期、是否存在肝外轉移與PFS顯著相關。另一項研究顯示，CP-5A、腫瘤≥40 mm與PFS顯著相關［11］；而侖伐替尼治療期間不良反應與低PFS相關，因此保持良好的肝功能、低腫瘤負荷以及治療期間及時處理不良反應有助于延長PFS。Takahashi等［14］發現，8周時RDI≥75%的患者療效優于RDI＜75%的患者。因此，良好肝功能、BCLC中期（或低腫瘤負荷）、維持較高RDI的患者有望獲得良好PFS。

1.3 侖伐替尼治療晚期肝癌的OS

Ⅲ期REFLECT臨床研究顯示，侖伐替尼治療晚期肝癌的中位OS為13.6個月［3］。真實世界回顧性研究為7.1～13.3個月［6-10］。改良ALBI（mALBI）2b級或3級、Child-Pugh B級、BCLC晚期和C反應蛋白升高是影響OS的顯著不利因素［6，10，17］。Sasaki等［6］報道，在8周時侖伐替尼RDI較高（＞67%）的患者，在OS上明顯獲益。在以往的研究中，由于觀察時間較短，因此需要足夠的隨訪時間來進一步研究OS的預測因素。

2 侖伐替尼聯合免疫檢查點抑制劑治療晚期肝癌的研究進展

免疫檢查點抑制劑主要包括程序性死亡受體-1（programmed death-1，PD-1）及其配體（programmed death ligand 1/2，PD-L1/2）、細胞毒性T淋巴細胞蛋白4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）等，它們通過抑制T細胞增殖或誘導T細胞凋亡的負性調控因子過表達，從而促進免疫抑制性腫瘤微環境（tumor micro-environment，TME）形成。PD-1、PD-L1/2和CTLA-4抑制劑可以有效地產生抗腫瘤免疫效應，從而較大程度拮抗腫瘤細胞免疫逃逸［18］。而侖伐替尼作為一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，能拮抗血管生成，使腫瘤血管正常化，從而恢復肝癌TME抗腫瘤免疫力。一項研究侖伐替尼聯合帕博利珠單抗治療晚期HCC的ⅠB期臨床試驗中納入了100例不可切除晚期肝癌患者，該研究結果顯示ORR為46%（mRECIST），中位PFS和OS分別為9.5個月和22個月［19］，表明二者聯合治療晚期HCC患者具有較好的協同作用。目前侖伐替尼（E7080/MK-7902）聯合帕博利珠單抗（MK-3745）對比侖伐替尼單藥治療晚期HCC的Ⅲ期臨床試驗正在進行中（NCT03713593）。

3 侖伐替尼在中期肝癌治療中的研究進展

TACE是BCLC中期肝癌患者的標準治療方法，然而，并非所有患者都能從TACE中獲益［20］。一項前瞻性觀察試驗（OPTIMIS試驗）顯示，在TACE抵抗的患者患者中，接受索拉非尼治療患者的OS優于繼續TACE治療的患者，TACE抵抗患者選擇侖伐替尼、索拉非尼和繼續TACE治療的中位PFS分別為5.8、3.2和2.4個月［21-22］。Kudo等［23］報道，在超過up-to Seven標準的中期HCC患者中，侖伐替尼組比TACE組有更高的ORR、更長的PFS和OS；比較基線和治療結束時的ALBI評分，侖伐替尼組ALBI評分維持不變，而TACE組ALBI評分變差。AASLD共識聲明指出，當患者腫瘤負荷小且結節可超選擇性插管時，局部TACE仍可能是最佳治療方法；出現TACE不適宜時，推薦引入系統治療可提高患者的ORR［2］。對于腫瘤負荷巨大而不能切除的中期肝癌患者，TACE聯合靶向或/和免疫治療為未來治療的發展趨勢［24］。但后續侖伐替尼并沒有獲得TACE進展后治療推薦的循證支持，侖伐替尼在BCLC中期患者中有較高ORR，可能與抑制腫瘤新生血管生成，而在影像學上表現為腫瘤的強化減弱有關。

4 侖伐替尼治療期間病情進展后的治療

迄今為止，已有不少索拉非尼治療期間病情進展后的研究報道，而侖伐替尼治療期間病情進展后的研究鮮有報道。一項分析研究顯示，侖伐替尼治療期間病情進展的156例患者，接受其他抗腫瘤治療（包括索拉非尼、氟尿嘧啶和順鉑等）的OS優于REFLECT研究中的OS（20.8個月比13.6個月）［25］。侖伐替尼治療期間病情進展后能夠接受其他抗腫瘤治療的關鍵因素為肝功能Child-Pugh A級和PS≤1；ALBI grade 1、mALBI grade 1 or 2a、Child-Pugh A是其預測因素［12-13，26-27］。 真實世界的研究表明，病情進展后靶向藥物的序貫治療可使患者生存獲益［28］。但目前涉及的樣本量較小，建立侖伐替尼耐藥后的后線治療，仍需進一步的研究。

5 對REFLECT研究中排除患者的療效和安全性分析

REFLECT研究中排除了既往系統治療、門靜脈主干侵犯、膽管侵犯、腫瘤占肝臟≥50%、Child-Pugh B級的患者［3］。因此，侖伐替尼對這些患者的治療效果仍不確定。Maruta等［7］報道，既往是否存在系統治療的患者ORR分別為35%和44%；Child-Pugh A級患者接受侖伐替尼一線治療以及二線或以上治療的患者中位PFS分別為5.2個月和4.8個月；高腫瘤負荷的患者（門靜脈主干和/或膽管侵犯或腫瘤占據肝臟≥50%）與低腫瘤負荷患者的ORR相同，PFS分別為3.9個月和5.3個月，兩者差異無統計學意義。Sho等［29］報道，符合REFLECT標準的患者與不符合REFLECT標準的患者其ORR和PFS差異無統計學意義（61.5%，10.3個月比48.3%，9.8個月）；其中，ORR和PFS在接受過靶向治療的患者和未接受過靶向治療的患者（44.4%，11.1個月比56.9%，9.1個月）、侵犯門靜脈主干與未侵犯門靜脈主干的患者（40.0%，5.6個月比54.3%，9.9個月）以及腫瘤負荷≥50%和＜50%的患者（33.3%，8.6個月比56.3%，9.9個月）差異均無統計學意義。以上2項研究均顯示，Child-Pugh B級與A級患者的療效無明顯差異。因此，侖伐替尼對REFLECT研究中排除的患者是有效的，由于是小樣本量研究，故需進一步驗證，而侖伐替尼作為二線及以上治療效果可能并不遜于一線治療效果。

6 小結

侖伐替尼治療BCLC中晚期HCC患者具有較好的治療反應，良好的肝功能、低腫瘤負荷以及不良反應的合理管理是取得療效的關鍵因素。侖伐替尼聯合免疫檢查點抑制劑治療晚期HCC能發揮協同抗腫瘤效果，具有較好的有效性和安全性。對于超出up-to Seven標準的BCLC中期HCC患者，侖伐替尼也顯示了較好的療效，且能更好維持肝功能；TACE不適宜的患者盡早引入系統治療能獲得更高ORR；侖伐替尼聯合TACE序貫治療或為治療中期HCC的有效方法。侖伐替尼耐藥之后的有效治療方法仍有待確定，靶向藥物的序貫治療或使患者生存獲益。另外對于Ⅲ期臨床研究（REFLECT）排除的患者，侖伐替尼有較好的療效且安全性良好。