治未病理論下中藥聯合健康指導治療多囊卵巢綜合征的系統評價*

呂 妍，關永格，李 玥，馮婉瑩，宋 陽

（1.廣州中醫藥大學第三臨床醫學院 廣州 510080；2.廣州中醫藥大學第三附屬醫院 廣州 510145）

多囊卵巢綜合征（Polycystic ovary syndrome，PCOS）因其慢性無排卵和內分泌代謝紊亂的特征，臨床多表現為月經失調、不孕、痤瘡、多毛以及肥胖等癥狀[1]。有國外研究表明，PCOS在人群中的發病率為6%-21%[2]，其中肥胖患者發生率高達41%[3]。PCOS病因尚未明確，與遺傳、內分泌、代謝和環境等因素多有密切聯系[4]。在高壓、快節奏的現代化生活下，社會環境因素對PCOS的影響愈發明顯。不良生活方式使脂肪組織廣泛堆積，不僅增加了PCOS患病率，而且促使胰島素抵抗和二型糖尿病等遠期并發癥的發生[5]。因此，應突出飲食、運動、行為等生活方式的干預在PCOS治療中的應用。健康指導作為PCOS基礎治療方案[6]，與中醫“治未病”理論相吻合，通過對PCOS易感人群“未病先防”和早期患病人群“既病防變”的治療原則，及時調控體質量，以改善臨床癥狀、延緩病程和預防遠期并發癥。然而健康指導沒有規定的臨床實施標準，需要患者具有較強的自主性，因此其單獨治療作用有限。

目前臨床仍以西藥治療為主，能夠緩解相應病理表現，但用藥相對局限，不僅容易產生副作用，且用藥周期長、患者依從性較差。而中藥復方在辨證論治基礎上，能夠對不同類型的PCOS患者能夠采取個體化方案，更加注重干預的整體性，并且無明顯副作用。有研究表明，中藥治療PCOS可以對人體及性腺軸具有整體調節作用[7]。近年來，中藥聯合健康指導治療PCOS的方案臨床報道增多，但鮮有文獻對其療效提供循證醫學上的支持。故本研究對中藥聯合健康指導治療PCOS的療效采取系統評價，分析兩者聯合治療是否具有顯著優勢，為臨床治療提供有效方案和循證依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

通過檢索中國知網（CNKI）、萬方（WanFang）、維普（VIP）、中國生物醫學文獻數庫（CBM）、PubMed、Web of Science、Clinicalkey和Embase據庫，搜索相關中藥聯合健康指導治療PCOS的臨床隨機對照試驗（Randomized controlled trials，RCTs）。確定中文檢索詞包括“多囊卵巢綜合征”、“中藥”、“中醫”、“中醫藥”、“健康指導”、“生活方式干預”、“健康管理”等；英文檢索詞包括“polycystic ovary syndrome”、“PCOS”、“traditional Chinese medicine”、“Chinese herbal medicine”、“lifestyle intervention”、“health management”、“complementary and alternative medicine”、“randomized controlled trial”等，采用主題詞與全文檢索相結合的方式進行檢索。檢索年限設置為建庫至2021年8月，包括所有中英文期刊、學位和會議文獻。

1.2 納入標準

①通過2003年鹿特丹標準或2011年中華醫學會標準等診斷為PCOS的青春期和育齡期患者，不限地域和病程；②公開發表的RCTs；③治療組均在服用中藥基礎上配合健康指導，對照組干預措施包括單純中藥、單純健康指導和西藥+健康指導，不限劑量、療程，保證組間基線基本一致；④結局指標包括臨床療效、BBT雙相率、妊娠率，身體質量指數（BMI）、睪酮（T）、黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）。

1.3 排除標準

①有重復數據的文獻；②與研究內容毫不相關的文獻；③綜述、動物和細胞實驗、名醫驗案等非RCT類型的文獻；④不符合本研究納入與排除標準。

1.4 文獻篩選和數據提取

通過兩名研究者獨立檢索文獻，將其導入NoteExpress軟件，根據納入和排除標準對文獻行進一步篩選，若產生分歧由第三名研究者參與協商裁定。將最終決定納入的文獻中的第一作者、發表年份、患者數量、中醫證型、干預措施、基線資料、結局指標等基本信息借助Excel表格進行提取。

1.5 納入文獻質量評價

本研究根據5.1版Cochrane干預措施系統評價手冊，分別對隨機序列生成、分配隱藏、患者和試驗人員盲法的實施、結局評估者盲法的實施、不完整結果數據、選擇性報告以及上述未包含的其他偏倚共7個方面進行評價，根據相關判斷依據和文獻具體內容分別對上述每項進行低偏倚風險、高偏倚風險或不清楚的判斷。

1.6 統計學方法

采用RevMan5.3和Stata16.0軟件進行系統評價。對于結局指標中的二分類變量選擇相對危險度（Relative risk，RR）作為效應值；連續性變量中，研究方法和測量單位相同時，選擇均數差（Mean different，MD），反之則使用標準化均數差（Standardized mean different，SMD）作為效應值，各效應量均以95%可信區間（Confidence interval，CI）表示。根據I2判斷統計學異質性，若研究間同質性較好（I2≤50%），采用固定效應模型，若異質性較大（I2〉50%），采用隨機效應模型。納入文獻≥10篇時采用Meta回歸和亞組分析探究異質性來源。選擇敏感性分析探究結果穩定性并采用Begg's檢驗和漏斗圖檢測發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選過程

檢索共得到311篇相關文獻，通過剔重、閱讀題目摘要和進一步閱讀全文，根據納入排除標準對文獻進行篩選，最終獲得納入文獻17篇[7-23]，均為中文。見圖1。

2.2 納入文獻基本特征

納入17篇[7-23]文獻，發表時間為2011-2020年。共有受試者1175人，其中試驗組601人，對照組574人。共有14篇文獻[7-11,13,15-19,21-23]納入患者PCOS中醫辯證為痰濕型，其余3篇[12,14,20]分別為腎虛型、腎虛血瘀型和脾腎兩虛型。所有研究納入的基線資料具有可比性。進一步對文獻中的方劑中藥進行分析，以祛濕化痰、活血行氣藥物為主，兼以不同程度的補腎健脾疏肝。詳見表1-2。

表1 納入文獻的基本信息

表2 納入文獻的中藥分類及出現頻率

2.3 納入文獻質量評價

納入文獻中，共有8篇[7,9,11,15,17,19,22-23]使用隨機數字表，1篇[18]未提及隨機方法，1篇[13]根據患者意愿分配，剩余文獻均僅提及“隨機”二字；所有文獻均未提及分配隱藏和盲法實施情況；共有10篇文獻[7-8,10,13-15,17,19,22-23]存在數據缺失，其中2篇[22,24]未提及數據缺失原因；納入研究均完整報告了期望的結局指標；無充分信息判斷文獻中是否仍存在其他偏倚。見表3、圖2。

圖2 納入文獻的偏倚風險評估示意圖

表3 納入文獻的質量評價

2.4 Meta分析結果

2.4.1 臨床療效

共7項研究[8-9,11,14,18,22-23]報道了PCOS的臨床療效。異質性檢驗結果顯示P=0.009，I2=65%〉50%，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示中藥聯合健康指導組相比對照組能夠顯著提高治療PCOS的臨床療效，差異具有統計學意義（RR=1.28，95% CI[1.09，1.52]，P=0.003 〈 0.05）。詳見圖3。

圖3 中藥聯合健康指導治療PCOS后臨床療效的森林圖

2.4.2 BBT雙相率

共有5篇文獻[10,15,18-19,22]報道了BBT雙相率。異質性檢驗結果顯示P=0.85，I2=0%，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，中藥聯合健康指導組相比對照組能夠明顯提高BBT雙相率，差異具有統計學意義（RR=1.33，95% CI[1.12，1.57]，P=0.001〈0.05）。詳見圖4。

圖4 中藥聯合健康指導治療PCOS后BBT雙相率的森林圖

2.4.3 妊娠率

共有4篇文獻[15,19,22-23]報道了妊娠率。異質性檢驗結果顯示P=0.98，I2=0%，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，中藥聯合健康指導組相比對照組能夠提高妊娠率，差異具有統計學意義（RR=1.94，95% CI[1.02，3.70]，P=0.04〈0.05）。詳見圖5。

圖5 中藥聯合健康指導治療PCOS后妊娠率的森林圖

2.4.4 身體質量指數（BMI）

共有15篇文獻[8-15,17-23]報道了BMI。異質性檢驗結果顯示P〈0.00001，I2=88%，采用隨機效應模型。研究中BMI均采用體質量（kg）/身高2（m2）的公式計算，故選取MD進行效應量合并。Meta分析結果顯示，中藥聯合健康指導組相比對照組能明顯改善BMI，差異具有統計學意義（MD=-1.19，95% CI[-1.69，-0.69]，P〈0.00001）。詳見圖6。

圖6 中藥聯合健康指導治療PCOS后BMI的森林圖

2.4.5 性激素水平

（1） 睪酮（T）

共有15篇文獻[7-8,10-20,22-23]報道了睪酮水平。異質性檢驗結果顯示P=0.06，I2=39%，采用固定效應模型。研究中分別采用不同測量方法（酶聯免疫、化學發光和電化學發光等）和不同單位（ng·dL-1、ng·mL-1、nmol·L-1），選取SMD進行效應量合并。Meta分析結果顯示，中藥聯合健康指導組相比對照組能夠顯著降低睪酮水平，差異具有統計學意義（SMD=-0.51，95% CI[-0.64，-0.38]，P〈0.00001）。詳見圖7。

圖7 中藥聯合健康指導治療PCOS后睪酮水平的森林圖

（2） 黃體生成素（LH）

共有12篇文獻[7,10-18,22-23]報道了LH水平。異質性檢驗結果顯示P〈0.00001，I2=89%，采用隨機效應模型。研究中采用了不同測量方法（酶聯免疫、化學發光和電化學發光等）,故選取SMD進行效應量合并。Meta分析結果顯示，中藥聯合健康指導組相比對照組能夠明顯降低LH水平，差異具有統計學意義（SMD=-0.90，95% CI[-1.39，-0.41]，P=0.0003〈0.05）。詳見圖8。

圖8 中藥聯合健康指導治療PCOS后LH水平的森林圖

（3） 卵泡刺激素（FSH）

共有10篇文獻[10-12,14-18,22-23]報道了FSH水平。異質性檢驗結果顯示P〈0.00001，I2= 89%，采用隨機效應模型。研究中同樣采用了不同測量方法（酶聯免疫、化學發光和電化學發光等），選取SMD進行效應量合并。Meta結果顯示，中藥聯合健康指導組與對照組相比FSH水平總體呈下降趨勢，但差異無統計學意義（SMD=-0.16，95% CI[-0.68，0.35]，P=0.54〉0.05）。詳見圖9。

圖9 中藥聯合健康指導治療PCOS后FSH水平的森林圖

2.4.6 安全性分析

共有8篇文獻[7-8,10,13,17-19,21]進行了安全性分析，其余文獻均未提及。其中程智玲[8]、潘懿[17]試驗組中分別有2例和1例、杜國華[10]、張蔚莉等[7]對照組中分別有2例和8例均發生了消化系統不同程度的不良反應；施曉蕾[19]試驗組中有1例出現肝功能異常；其余3篇的2組受試者未出現不良反應。

2.5 Meta回歸和亞組分析

對年齡和辨證分型進行Meta回歸和亞組分析以探索異質性來源。單因素Meta回歸結果顯示：患者年齡可能是各研究中FSH水平（tau2=0.329，P=0.027）異質性來源的因素，但無法解釋BMI和LH水平的異質性；辨證分型不是導致各指標存在異質性的原因。

亞組分析結果示：年齡〈28歲、辨證分型為痰濕型的亞組提示中藥聯合健康指導能夠有效降低BMI（P〈0.05），進一步分析合并效應量，分別下降了1.19、1.56個均數差；在年齡〈28歲和≥28歲的2組中，各研究均表明中藥聯合健康指導能夠降低LH水平（P〈0.05），合并效應量分別下降了0.84和1.24個標準差，在痰濕型亞組內采用中藥聯合健康指導治療同樣能夠降低LH水平（P〈0.05），標準差為0.64；年齡≥28歲的干預組患者FSH水平下降（P〈0.05），但由于納入文獻僅有1篇，此結論可靠性較低，而其余各亞組FSH水平均未有明顯差異（P〉0.05）。詳見表4。

表4 中藥聯合健康指導對PCOS患者BMI、LH、FSH的亞組分析

2.6 敏感性分析

通過逐篇剔除文獻的方式對納入研究的臨床療效進行敏感性分析。使用Stata 16.0軟件，得知逐一剔除研究后的結果與原效應量相比未發生明顯變化，認為分析結果相對穩定，見圖10。

圖10 臨床療效的敏感性分析

2.7 發表偏倚

本研究臨床療效納入的文獻〈10篇，故未發表偏倚檢測。

3 討論

3.1 治未病理論與健康管理模式的聯系

中醫“治未病”理論最早源于《黃帝內經》，書中指出“法于陰陽，和于術數，食飲有節，起居有常，不妄作勞，故能形與神俱，而盡終其天年，度百歲乃去”，提倡規律生活以平衡陰陽、保養身體從而達到“正氣存內，邪不可干”的目的，強調“未病先防”和“既病防變”。張寧等[25]發現，在青春期通過控制體重、節制飲食、加強鍛煉等方式，改變PCOS的易感體制從而達到預防其發病的目的。也有研究對近年來國外結構化運動鍛煉療法在治療PCOS上得臨床研究資料進行了總結，提示患者在心血管及生殖方面均有不同程度的獲益[26]。因此采取規律運動、控制飲食、行為調控等健康指導治療PCOS，既屬于現代醫學的一線治療措施，又與中醫“治未病”思想相契合。

3.2 中藥治療PCOS的優勢

西醫主要采用口服避孕藥、促排卵藥、胰島素增敏劑等藥物緩解癥狀，但治療周期長、易產生副作用，存在一定局限性。PCOS在中醫中屬于“月經不調”、“閉經”、“不孕”等范疇。其發病多與腎、肝、脾三臟相關，尤以腎虛、脾虛為主，加之痰濁、瘀血等病理產物作用于機體，導致腎-天癸-沖任-胞宮軸功能紊亂[27]。PCOS主要表現為本虛標實或虛實夾雜，即腎虛為本，痰瘀互結為標，治宜補腎健脾，疏肝行氣，化痰祛瘀。本研究納入的肥胖型PCOS居多，占總納入研究的82%。“肥白者多痰”、“因體盛痰多，脂膜壅盛胞中可不孕”，故中醫辨證多為痰濕型。進一步分析各類方劑，發現“茯苓、蒼術、半夏、香附、丹參”等藥物使用頻率較多。在燥濕化痰，行氣活血以治標的同時，加入補益肝腎，健脾益胃的“淫羊藿、菟絲子、熟地黃、白術、黃芪、山藥”等以固本。在此治療原則上，盧藝等[14]、錢海晴[18]、施曉蕾[19]等作者還根據月經周期陰陽消長，氣血盈虧的變化特點，采用周期療法，制定更詳細、更精確的治療方案，有助于調節激素水平，恢復排卵功能。

3.3 納入文獻的療效分析

根據健康指導與中藥治療相輔相成，著眼于整體治療、防治一體的特點，近年來兩者聯合治療PCOS的相關研究隨之增加。本研究采用系統評價總結相關研究，對療效進行分析。結果表明，中藥聯合健康指導相比于對照組具有更好的臨床療效，并且能夠有效提高BBT雙相率和妊娠率（P〈0.05）；在降低BMI、T和LH水平方面，中藥聯合健康指導組較對照組相比同樣具有顯著療效，但在改善FSH水平方面，兩組結果無統計學差異（P=0.54〉0.05），因此我們認為FSH水平本身與診治PCOS的相關性有待考究，應重點評估LH水平和LH/FSH比值。Meta回歸結果發現年齡可以解釋FSH研究間存在的異質性，而辨證分型無法解釋各指標存在的異質性。進一步進行亞組分析發現，經過中藥聯合健康指導治療的痰濕型PCOS患者降低BMI和LH水平療效顯著，差異均具有統計學意義。從本文納入的文獻來看，有82%的研究納入的是以痰濕型為主的PCOS患者，并且此類患者合并肥胖的居多，說明中醫在辨證論治的基礎上結合運動飲食管理針對痰濕肥胖型患者是有效的。此外，對于年齡〈28歲的患者通過聯合治療降低BMI療效顯著，差異具有統計學意義，說明年齡較小患者可能對健康指導的依從性更高并且新陳代謝較快，從而能夠更明顯的改善BMI水平。研究中使用中藥（0.7%）和西藥（1.7%）患者均發生了不同程度的不良反應，以消化系統不適和肝功異常為主。肝功異常的1例報道出現在服用中藥后，考慮可能與患者本身健康狀態有關，但不能排除有中藥可能對肝功能產生影響，故臨床使用各類中藥時應注意監測肝功能。

3.4 局限性

本研究的局限性主要在于納入文獻均為國內文獻，結論的可推廣性不強；納入文獻質量偏低，所有文獻均未實施盲法且數據丟失率較高，這可能與中醫辯證治療和健康指導自主性較強的特點相關；盡管采用不同方法探究異質性來源，但仍有部分未能解釋的異質性，考慮與納入文獻數量較少、原始研究設計方案、用藥療程等因素相關。

綜上所述，中藥聯合健康指導治療PCOS存在明顯優勢，可有效緩解臨床癥狀、改善生活質量和生育能力、延緩疾病發展和預防遠期并發癥。但本研究結論仍需要更多國內外高質量、大樣本、規范研究設計的文獻進一步證實。