丹參鎮痛藥理作用的研究進展*

王 苗，喬 利，緒 擴，李 卉，付先軍，4，5**

（1.山東中醫藥大學藥學院 濟南 250355；2.山東中醫藥大學青島中醫藥科學院海洋中藥研究中心 青島 266000；3.山東中醫藥大學實驗中心 濟南 250355；4.山東省中醫藥組學工程技術研究中心 濟南 250355；5.山東中醫藥大學中醫藥經典理論教育部重點實驗室 濟南 250355）

疼痛是一種與實際或潛在的組織損傷相關的不愉快的感覺和情緒情感體驗，或與此相似的經歷[1]。雖然疼痛能夠作為機體防御外界刺激的警告，但持續性的疼痛是有害的。目前，在全球范圍內疼痛仍然是十分令人頭痛的難題。據統計，2020年全球疼痛的患病率約為38%，美國和歐洲地區慢性疼痛的發生率為12%-25%，中低收入國家的慢性疼痛發生率高達34%-41%，在我國，慢性疼痛的發生率為35.9%，慢性疼痛患者超過3億人，且每年以2000萬的速度增長[2]。目前國內外疼痛的治療方案很多，包括藥物治療、基因療法等[3-5]。雖然治療疼痛的方法很多，但藥物治療仍是目前治療疼痛的主要手段之一，且應用最多的當屬阿片類藥物。然而，阿片類藥物在治療疼痛上存在一些明顯的不足，例如，在治療某些類型的疼痛，如神經病理性疼痛方面，阿片類藥物的藥效就不十分理想，此外，其鎮痛還具有成癮性、副作用多、治療范圍窄等特征[6-8]。因此，尋找療效好、副作用低的治療疼痛方案是目前全球面臨的一個難題。

中藥有著治療疼痛悠久的歷史，并且具有鎮痛效果確切、副作用少等優勢[9]。丹參是我國傳統的中藥材，是唇形科植物丹參（Salvia miltiorrhiza Bge.）的干燥根和根莖，具有活血祛瘀，通經止痛，清心除煩，涼血消癰的功效[10]。大量文獻記載表明丹參具有多種鎮痛作用，《證類本草》中記載丹參“能治腳弱疼痹，主中惡，治百邪鬼魅，腹痛”；《本草綱目》記載丹參可“排膿止痛，治疝痛”；《本草易讀》記載丹參能“止腸鳴腹痛”，《本草從新》記載丹參可治“骨節痛……又治目赤疝痛”[11-14]。歷年不同版本《中國藥典》也都有記載了丹參的鎮痛作用：1963年版《中國藥典》記載丹參：“主治婦女月經不調，癥瘕、積聚、骨節疼痛”[15]，1977至2020版《中國藥典》也描述丹參具有“活血祛瘀、通經止痛”等功效[10,16-23]。現代藥理學研究發現，丹參可治療多種類型的疼痛，如可治療神經性疼痛等臨床較為難治的疼痛，且具有藥效顯著、副作用低的特點[24-28]。

雖然有大量研究發現丹參有較好的鎮痛作用，但目前尚未發現學者對丹參鎮痛作用做系統的整理和總結。本文通過檢索并篩選了中國知網（CNKI）和美國國立生物技術信息中心（NCBI-PubMed）數據庫中的相關文獻，分析并總結了丹參鎮痛作用的物質基礎、靶點及作用機制，歸納丹參鎮痛作用的特點與規律，以期為丹參鎮痛作用的臨床應用、臨床鎮痛藥物的開發以及鎮痛方案的提出提供參考。

1 丹參鎮痛作用的藥理研究及臨床試驗

文獻報道顯示，丹參、丹參成分及其制劑均表現出較好的鎮痛效果[29-37]。實驗研究發現，丹參提取物、丹參酮類成分、酚酸類成分均可提高尿酸單鈉（MSU）致痛模型[29]、完全弗氏佐劑（CFA）誘導的炎性疼痛模型[34,38]、坐骨神經慢性壓迫型損傷模型（CCI）[39-45]以及鏈脲佐菌素（STZ）誘導的糖尿病周圍神經痛（PDN）[46-48]等實驗模型大鼠的機械疼痛或熱疼痛閾值（見表1）。近10年的臨床試驗發現，丹參制劑或含丹參方劑在各種疼痛的治療上均表現出較高的有效率。例如，在治療心絞痛時，丹參制劑（復方丹參滴丸、冠心丹參滴丸、丹紅注射液、復方丹參注射液、注射液丹參多酚酸鹽等）在臨床試驗中治療心絞痛的有效率可達90%左右（臨床用于治療心絞痛的西藥有效率多在75%左右）[49-57]。此外，丹參飲有較好的治療胃痛的效果，臨床有效率可達90%左右；丹參注射液配合硬膜外阻滯法治療帶狀皰疹后遺痛，總有效率可達80%左右；注射用丹參凍干治療消化道癌痛，有效率亦可達80%[58-62]。通過這些研究我們發現，丹參具有鎮痛作用，且鎮痛效果較好，這說明，無論是丹參藥材，還是丹參和其他藥物配伍應用于鎮痛，都是很好的選擇。

表1 丹參及成分鎮痛作用研究

2 丹參鎮痛機制的研究

根據刺激對神經系統不同區域效應器的影響，可將疼痛的發生機制分為：①外周機制，刺激引起周圍神經病變及初級感覺神經元活動的變化；②中樞機制，脊髓及以上中樞效應器傳遞疼痛信息[66-67]。丹參及其成分可通過外周機制和中樞機制發揮鎮痛作用。丹參鎮痛的外周和中樞機制則分別為調節外周神經元和脊髓中與疼痛相關的因子、受體及信號通路。雖然丹參鎮痛的外周和中樞機制所調控效應器的位置以及作用的具體靶點有所不同，但是，丹參的外周和中樞鎮痛作用都與調節炎癥因子及相關信號通路有一定的關系，這說明丹參的鎮痛作用可能和其抗炎作用有一定的聯系[27,31,34,38]，而具體的作用機制則需要進行深入的研究（見圖1）。

圖1 丹參鎮痛的作用機制

2.1 丹參鎮痛的外周機制

研究發現，丹參化合物發揮鎮痛藥理活性的外周機制包括調控背根神經節（Dorsal root ganglion，DRG）離子通道的活動；下調炎癥因子、炎癥相關受體的表達，抑制炎癥相關信號通路；調節外周大麻素受體的表達[30,38,46-47]。

2.1.1 調節背根神經節電壓門控鈉、鉀離子通道的活動

DRG是痛覺的初級傳入神經元，在疼痛的產生與調節中發揮著重要作用[68]。DRG神經元中有多種疼痛相關的離子通道表達，如鈉離子通道、鉀離子通道等[69-70]。電壓門控鈉離子通道（Voltage-gated sodium channel，VGSCs，NaV）和 電 壓 門 控 鉀 離 子 通 道（Voltage-gated potassium channel，VGPCs）均為DRG中疼痛相關的離子通道。其中，VGSCs可分為河豚毒素敏感性（TTX-S）和河豚毒素不敏感性（TTX-R）兩種分型，分別由表達于DRG神經元的不同亞型的Nav蛋白調節[69]。VGPCs主要分為慢失活延遲電流（Slowly inactivating delayed currents，IK）和快失活瞬時A型電流（Rapidly inactivating transient A-type currents，IA）兩大類，這兩類電流分別在疼痛發生時痛覺神經元產生異常放電的不同階段發揮作用[71]。

實驗研究發現，丹參酮IIA可調節DRG痛覺感受神經元因疼痛引起的VGSCs和VGPCs的異常變化，使其恢復至正常水平[46-47]。此外，丹參酮IIA通過下調TTX-S型的Nav1.3、Nav1.7蛋白和TTX-R型的Nav1.9蛋白的表達，上調IA型Kv1.4、Kv3.4蛋白的表達，使糖尿病周圍神經痛（PDN）模型大鼠異常興奮的神經細胞部分恢復正常，從而發揮鎮痛作用[47]。

2.1.2 下調炎癥因子、炎癥相關受體的表達，抑制炎癥相關信號通路

瞬時受體電位香草酸亞型1（Transient receptor potential vanilloid type 1，TRPV1）是一種表達于中小型傷害感受神經元上的一種受體，對熱刺激敏感，可被炎癥因子和炎癥相關通路激活而在疼痛的發生過程中發揮重要作用[72]。

有研究發現，丹參酮IIA可通過下調炎癥因子腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）的表達，抑制DRG神經元（主要是小神經元）中TRPV1受體的表達，及抑制CFA誘導的炎性痛模型DRG神經元細胞外蛋白激酶（Extracellular regulated protein kinases，ERK）、核因子-κB（Nuclear factor-κB，NF-κB）信號通路的激活，減輕CFA引起的炎癥。此研究也發現丹參酮IIA可減輕CFA引起的機械和熱痛敏，因此研究者推斷，丹參酮IIA的抗傷害作用可能與阻斷ERK-NF-κB通路的激活及影響TRPV1受體的產生有關[38]。

2.1.3 調節外周大麻素受體的表達

越來越多的研究表明，大麻素受體在疼痛中發揮著重要作用[73-74]。大麻素受體主要有CB1和CB2兩種亞型，在外周和脊髓均有表達。在炎性痛等多種疼痛模型中，大麻素受體均行使著調節疼痛的功能。de Caro等[30]研究發現，隱丹參酮具有鎮痛作用，其可提高由于熱刺激而降低的熱痛閾值，而此抗傷害作用可被選擇性大麻素CB1和CB2受體抑制劑扭轉。故作者推測，隱丹參酮可能通過激活外周大麻素受體CB1、CB2的機制發揮鎮痛作用。

2.2 丹參鎮痛的中樞機制

疼痛的中樞機制是指脊髓及以上中樞神經系統（腦）對疼痛信息的放大過程[67]。脊髓背角對傷害性信息的處理過程是疼痛發生的重要的中樞機制，其作用方式是當炎癥或損傷引起外周傷害害感受器發生一系列變化，傷害感受器將傷害性信息傳至脊髓背角，脊髓背角對疼痛的處理使痛感增強的過程，即中樞敏化[75]。實驗研究發現，丹參鎮痛的中樞機制包括抑制脊髓膠質細胞的激活、下調脊髓致炎細胞因子的表達、調控脊髓氧化和凋亡等信號通路、降低脊髓谷氨酸受體的表達[26-27,42]。

2.2.1 抑制脊髓膠質細胞的激活

中樞神經系統主要有神經元和膠質細胞兩種神經細胞。除神經元外，膠質細胞在疼痛的發生過程中也發揮著重要的作用。當傷害性刺激發生時，中樞神經系統的膠質細胞會被活化，激活多種疼痛相關因子的表達，從而維持疼痛的發展[76-77]。

實驗研究發現，丹參的單體化合物可抑制影響脊髓背角星形膠質細胞、小形膠質細胞的活化。丹酚酸C可對星形膠質細胞的激活產生影響，其作用方式為，抑制骨癌痛模型大鼠脊髓星形膠質細胞的特異性標記物膠質纖維酸性蛋白（Glial fibrillary acidic protein，GFAP）的表達、減少炎癥因子IL-6、IL-1β、TNF-α的釋放[33]。丹參酮IIA也可以抑制星形膠質細胞的激活，其作用方式包括抑制化療誘導的神經痛、炎性痛、脊神經結扎模型大鼠脊髓背角神經元GFAP及炎癥因子IL-6、IL-1β、TNF-α的表達，抑制與星形膠質細胞激活相關的炎癥信號通路的激活，如NF-κB信號通路、c-Jun氨基末端激酶信號通路（c-Jun N-terminal kinase，JNK）等[25,31,33,38]。除此之外，丹參酮ⅡA還可通過抑制小膠質細胞表面趨化因子1受體（CX3CR1）的表達及抑制小膠質細胞ERK、JNK、p38信號通路的磷酸化抑制小膠質細胞的激活[24,40,42]。

2.2.2 下調脊髓炎癥細胞因子的表達

炎癥因子在疼痛的發生和發展過程中起著重要的作用[78-79]。有研究發現，丹參酮ⅡA的鎮痛作用和抗炎作用有一定的聯系。在多種疼痛模型，如骨癌痛、坐骨神經結扎等，丹參酮ⅡA均表現出抗傷害活性，且相關研究發現，丹參酮ⅡA可抑制模型大鼠脊髓中炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-6的表達[31,33]。在脊神經結扎模型中，丹參酮ⅡA還可促進該模型大鼠脊髓抗炎細胞因子IL-10的釋放[64]。

2.2.3 調控脊髓氧化和凋亡相關信號通路

凋亡和氧化在疼痛的發生過程中發揮著重要作用，當刺激引起神經損傷后，氧化應激及神經細胞的凋亡均會參與痛覺過敏機制[80]。有學者發現，丹參酮ⅡA磺酸鈉可通過調控凋亡相關途徑鎮痛。在神經痛模型中，丹參酮ⅡA可通過抑制大鼠脊髓組織的氧化應激反應減少脊髓神經元的凋亡。此外，丹參酮ⅡA還可降低CCI大鼠脊髓背角促凋亡蛋白的表達，包括半胱氨酸特異性蛋白酶-3（Caspase-3）、B淋巴細胞瘤-2（Bcl-2）、Bax蛋白、增強子結合蛋白同源蛋白（enhancer-binding protein homologous protein，CHOP），升高抑凋亡蛋白Bcl-2的表達[32,43,45]。

2.2.4 降低脊髓谷氨酸受體的表達

NMDA是中樞神經系統中的一種離子型谷氨酸受體[81]，其亞基NR2B和疼痛密切相關。脊髓NR2B的過表達會引起痛閾值的降低，是疼痛產生的重要機制[82]。有研究發現[39]，丹參酮ⅡA可升高CCI大鼠的機械閾和熱痛閾值，且用藥丹參酮ⅡA后該模型大鼠的脊髓背角2B亞基（NR2B）表達明顯降低。因此研究者推斷，丹參酮ⅡA對CCI模型的鎮痛作用可能與降低脊髓背角內NR2B的表達有關。

3 丹參鎮痛活性成分的結構特征

根據溶解性的不同，丹參鎮痛的成分可分為脂溶性的丹參酮類和水溶性的丹酚酸類兩大類。研究發現有鎮痛藥理作用的丹參酮類化合物主要有丹參酮ⅡA和隱丹參酮，丹酚酸類化合物主要有丹酚酸B、丹酚酸C和丹酚酸A。從骨架結構方面來看，有鎮痛作用的兩種丹參酮化合物都含有鄰醌型結構母核，三種酚酸類成分則都含有多個酚羥基（見圖2）。觀察藥理作用發現，目前發現的具有鎮痛作用的丹參酮和丹酚酸類化合物的鎮痛作用可能和這兩類化合物的抗炎、抗氧化作用有某種聯系。然而，丹參酮類化合物屬于二萜醌類化合物，而丹酚酸則為多酚酸類化合物，這兩類化合物的化學結構和理化性質方面等都有很大的區別。因此，丹參酮和丹酚酸類化合物的鎮痛作用，兩類化合物鎮痛、抗炎、抗氧化作用的聯系，以及化合物的構效關系，還需要更加深入的分析與研究。

圖2 丹參鎮痛成分的化學結構

3.1 丹參酮類成分

丹參酮屬于松香烷二萜類化合物，主要有鄰醌型和對醌型兩種結構母核，并以丹參酮ⅡA和隱丹參酮為代表化合物。研究發現，這兩種丹參酮類化合物的鎮痛作用和抗炎作用存在著一定的關聯[31,44,64]，而炎癥的發生和氧化反應有著密切的關系[83-84]。丹參酮類化合物的萜類結構母核具有異戊二烯骨架，含有豐富的烯鍵，易發生加成反應，具有很強的還原性，能和氧化劑發生反應，從而發揮抗氧化作用[85]。此外，醌類結構易被還原產生半醌自由基[86]。半醌自由基比較穩定，可終止自由基鏈式反應[85]，使丹參酮化合物能夠清除氧自由基[87]，發揮抗氧化作用。丹參酮ⅡA的呋喃環、隱丹參酮的二氫呋喃環氧原子的電荷通過共軛分散在三環體系中，對化合物的生物活性具有一定的影響，而這種結構可能與這兩種化合物的抗炎作用有一定的聯系[88-89]。因此，丹參酮類成分的鎮痛作用可能和鄰醌型結構母核有著某種聯系，但具體的構效關系則有待于進一步的研究。

3.2 丹酚酸類成分

根據生源合成途徑，丹酚酸是由系列咖啡酸結構片段縮合而成的多酚酸類化合物。該類結構芳環上的酚羥基是其具有抗氧化作用的重要結構基礎。酚羥基易給出氫原子或電子，和活性氧自由基R作用，使氧自由基變成無害的RH或者R-[90]，能較好地抑制活性氧，從而發揮抗氧化的作用[91-94]。此外，酚羥基還可通過脫氫反應形成較穩定的苯氧自由基/酚氧自由基，終止氧自由基的鏈式反應，從而清除氧自由基[85]。有研究發現丹酚酸A、B、C有抗傷害、鎮痛作用[33,48,65]。這三種丹酚酸化合物結構中都含有鄰酚羥基。羥基是供電子基團，其位于鄰位時，共振效應會使酚氧自由基更加穩定，從而增強抗氧化作用[85]。前期研究發現，丹酚酸C的鎮痛作用可能和炎癥反應有關[33]，但丹酚酸A和B鎮痛機制以及丹酚酸類化合物鎮痛構效關系的研究尚未見文獻報道。

4 丹參與常見鎮痛藥物鎮痛作用的比較

廣義的鎮痛藥包括作用于阿片受體的阿片類麻醉性鎮痛藥和抑制前列腺素生物合成的非甾體抗炎藥（解熱鎮痛藥），主要通過與中樞或外周疼痛相關靶點相互作用發揮鎮痛作用。例如，阿片類藥物嗎啡、可待因等結構中都含有一個平坦的芳環、一個堿性中心、一個哌啶或類似于哌啶的結構，能與中樞神經系統的阿片受體結合，從而發揮鎮痛作用。非甾體抗炎藥阿司匹林、雙氯芬酸鈉等主要通過與外周環氧合酶結合，抑制其活性，進而減少前列腺素的合成和花生四烯酸的轉化，降低傷害感受器的興奮性，從而發揮鎮痛作用[95]。從結構上看，丹參中的丹參酮類成分的結構和阿片類藥物具有一定的相似性，例如，該類化合物結構中也含有平坦的芳環和類似于哌啶的立體結構。有學者通過計算發現隱丹參酮可以和阿片受體一定的方式結合[26]，然而目前尚未有實驗研究表明該類化合物是否通過激動中樞鎮痛相關受體發揮鎮痛作用。丹酚酸是一類多酚酸類化合物，從前文所述的鎮痛機制可知，該類化合物的鎮痛作用和抗炎作用的聯系可能比較密切。然而，該類化合物鎮痛作用和抗炎作用之間的關系，該類化合物和常用的鎮痛抗炎藥物非甾體抗炎藥的鎮痛作用方式是否有一定的聯系，仍需相關的實驗研究。

研究發現，中藥活性成分也可通過與中樞或外周疼痛相關靶點相互作用發揮鎮痛活性，例如延胡索中的延胡索乙素可通過和中樞D2多巴胺受體相互作用發揮鎮痛作用[96-97]，苦參中的苦參堿可通過影響中樞阿片受體發揮鎮痛作用[98]，姜黃中的姜黃素、芍藥根的芍藥苷等可通過作用于外周炎癥相關靶點發揮鎮痛抗炎作用[99-100]。丹參酮屬于松香烷型二萜類化合物，從鎮痛機制上看，丹參酮和大多松香烷型二萜類中藥活性成分一樣，都表現出了較好的抗炎鎮痛活性[101]。然而目前尚未發現這些成分鎮痛抗炎作用的構效關系以及各成分的鎮痛抗炎作用是否具有一定聯系。丹酚酸是由具有鎮痛抗炎作用的咖啡酸片段[102]構成的化合物，該類成分主要含有多酚類結構基團。研究發現，具有多酚結構的黃酮類成分也有抗炎鎮痛作用[103]，但是這兩類成分鎮痛作用及機制之間的關系尚未見文獻報道（詳見表2）。

表2 丹參及其成分鎮痛作用機制與常見鎮痛藥的比較

5 結語

丹參是一種用藥歷史悠久的傳統中藥。目前關于丹參藥理作用的研究，主要在心腦血管、抗腫瘤等方面，而鎮痛方面則缺乏系統深入的研究。本文系統地整理了近年來丹參的藥理研究和臨床試驗研究，結果發現，丹參提取物、丹參酮類成分、丹參酚酸類成分在多種疼痛模型中均表現出較好的鎮痛活性。與臨床常用的鎮痛西藥（阿片類藥物和非甾體抗炎藥）相比，丹參、丹參提取物、丹參酮類和酚酸類成分及丹參方劑/制劑在治療各類疼痛時（如心絞痛、胃脘痛、帶狀皰疹后遺痛等），不但有效率高，而且有毒副作用小、不良反應小的特點。與具有鎮痛作用的中藥活性成分如延胡索乙素、辣椒堿等相比，丹參的鎮痛作用除了有不良反應低的特點外，還有多機制、多靶點的特點[35,96-97,109-111]。由此說明，對丹參鎮痛作用相關研究進行研究并總結出相關規律是十分有意義和有必要的。在鎮痛機制方面，常用的鎮痛藥多通過抗炎、抗氧化、與外周及中樞受體相互作用等機制發揮鎮痛作用[112-114]?？偨Y丹參鎮痛作用的機制發現，丹參也可通過調控炎癥、氧化相關因子、靶點、信號通路發揮鎮痛作用[26,33,38-39,43,45]，這表明，丹參與臨床鎮痛西藥的鎮痛機制有一定的相似性。但是，綜合治療疼痛的類型、范圍、副作用高低等因素發現，與西藥相比，丹參在鎮痛方面更具有優勢。此外，對丹參酮和丹酚酸類化合物鎮痛構效關系進行總結和分析發現，丹參的鎮痛作用可能與這兩類化合物的二萜醌、多酚酸結構有一定的聯系，因此，我們可以此為出發點，進行相關藥物的研究與開發，這也為新型鎮痛藥物的開發提供了一定的思路。

目前國內外關于鎮痛藥物更多的是基因、靶點以及降低原有藥物副作用方面的研究。丹參作為一種傳統中藥，無論是在藥效、治療疼痛的類型還是副作用方面，都是有很大的優勢的。構效關系的研究表明，藥物的結構和鎮痛作用密切相關。我們還發現，丹參中還有許多與目前發現有鎮痛作用的成分結構相同或相似的化合物。這些化合物是否也具有鎮痛作用，是否可以通過結構修飾等手段研究出鎮痛效果更佳的藥物，這也可以是鎮痛藥物研究的一個思路。此外，臨床研究發現，丹參制劑、方劑在鎮痛方面也有較好的效果[50-52]，因此，在鎮痛方案的選擇方面，我們也可以考慮藥物配伍鎮痛，包括單體藥物的配伍以及藥材的配伍等，研究其藥效學、藥代動力學等方面的內容，以及更深入地研究藥物配伍鎮痛的作用機制，這將有利于提出合理的鎮痛方案，使丹參能夠更好地應用于臨床疼痛的治療。