低級別闌尾黏液性腫瘤9例臨床病理分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

謝 慧，范忠偉

(內(nèi)江市第一人民醫(yī)院：1.病理科；2.骨科，四川 內(nèi)江 641000)

低級別闌尾黏液性腫瘤是一類原發(fā)于闌尾的上皮性腫瘤，較為少見，在闌尾切除標(biāo)本中其發(fā)生率為0.7%～1.7%[1]。由于低級別闌尾黏液性腫瘤發(fā)病率較低，位置特殊，缺乏典型的臨床表現(xiàn)和特異性影像學(xué)特征，不僅在影像學(xué)上容易與其他腫瘤混淆，而且在病理學(xué)的診斷上存在重疊，故容易漏診及誤診。該病在術(shù)前診斷困難,術(shù)中及術(shù)后確診對選擇合理術(shù)式具有重要意義。本研究收集近10年來本院的9例闌尾黏液性腫瘤病例，結(jié)合臨床資料和病理診斷內(nèi)容，探討其臨床病理學(xué)特點(diǎn)，以提高臨床對該腫瘤的認(rèn)識。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集本院2010-2020年診斷為低級別闌尾黏液性腫瘤病例9例，其中男6例，女3例；年齡50～81歲，中位年齡66歲；發(fā)病時間最短5 d，最長5年。有2個合并案例，結(jié)腸腺癌1例，類癌1例。患者以腹痛、腹部包塊為主要臨床癥狀入院。3例行右半結(jié)腸切除術(shù)；1例一期行闌尾切除術(shù)，二期行右半結(jié)腸切除術(shù)；5例行闌尾切除術(shù)。所有患者均進(jìn)行隨訪，均無復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及死亡。參照《世界衛(wèi)生組織消化系統(tǒng)腫瘤的分類標(biāo)準(zhǔn)(2010版)》，復(fù)習(xí)病理切片，并整理其病理資料及臨床相關(guān)信息。

1.2方法 標(biāo)本均行10%中性甲醛固定，石蠟包埋切片，蘇木素-伊紅染色。免疫組織化學(xué)采用EnVision二步法，癌胚抗原(CEA)、細(xì)胞角蛋白7(CK7)、CK20、Ki-67單克隆抗體均購于廈門通靈生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司。每個蠟塊制成的組織切片厚度為2.5 μm，吸附于防脫玻片，經(jīng)65 ℃烘箱烤片，脫蠟至水。切片均用蒸餾水洗，磷酸緩沖鹽溶液(PBS)沖洗5 min,3次；封閉內(nèi)源性過氧化物酶，進(jìn)行必要的抗原修復(fù)；PBS沖洗5 min，3次；滴加一抗室溫孵育過夜；PBS沖洗5 min 3次；滴加二抗，室溫孵育15 min；PBS沖洗5 min，3次；滴加DAB顯色，鏡下控制陽性細(xì)胞呈棕色為止；水洗終止顯色，滴加蘇木素復(fù)染1 min；水洗，脫水，透明，封片。CEA細(xì)胞膜棕色為陽性，CK7、CK20細(xì)胞質(zhì)棕色為陽性，Ki-67細(xì)胞核棕色為陽性。所有抗體的免疫組織化學(xué)均設(shè)陽性對照和陰性對照。

2 結(jié) 果

2.1病理組織學(xué) 9例低級別闌尾黏液性腫瘤標(biāo)本大體均可見闌尾腔擴(kuò)大，管壁變薄，腔內(nèi)含黏液(圖1A)。9例病例鏡下腫瘤性上皮呈單層立方或柱狀黏液性上皮，核位于基底部，部分核深染，輕至中度異型。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)主要為平坦，波浪狀結(jié)構(gòu)(圖1B)，其中2例可見絨毛狀(圖1C)及乳頭狀結(jié)構(gòu)(圖1D)，未見確切闌尾外黏液及上皮，均無毀損性浸潤或侵襲性浸潤。

2.2免疫組織化學(xué)及特殊染色 送檢闌尾部分病例行免疫組織化學(xué)檢測，可見CK7、CK20、CEA陽性表達(dá)(圖1E)，Ki-67陽性指數(shù)約為10%(圖1F)。

表1 9例低級別闌尾黏液性腫瘤臨床特征分析

A.低級別闌尾黏液性腫瘤大體改變圖片；B.腫瘤細(xì)胞單層立方或柱狀，輕-中度異型，呈分泌狀態(tài)，為平坦、波浪狀結(jié)構(gòu)(HE，200×)；C.絨毛狀結(jié)構(gòu)(HE，100×)；D.乳頭狀結(jié)構(gòu)(HE，100×)；E.CEA陽性(200×)；F.Ki-67陽性(200×)。

3 討 論

3.1臨床表現(xiàn)及診斷 低級別闌尾黏液性腫瘤是一種發(fā)生于闌尾根部的腫瘤，較為少見。本研究的9例低級別闌尾黏液性腫瘤患者中，男6例，女3例，中位年齡66歲，男女比例及發(fā)病年齡無明顯特征性。低級別闌尾黏液性腫瘤一般生長緩慢，病程較長，屬于低度惡性腫瘤，但可復(fù)發(fā)，并可出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，最常轉(zhuǎn)移部位為腹膜，形成腹膜假黏液瘤。大多數(shù)低級別闌尾黏液性腫瘤臨床表現(xiàn)為腹痛或包塊[2-3]，有或無惡心、嘔吐、排便習(xí)慣改變、腸梗阻等癥狀。當(dāng)腫瘤阻塞闌尾腔并繼發(fā)感染時，與闌尾炎臨床表現(xiàn)相似，并易致闌尾穿孔。計算機(jī)斷層掃描(CT)檢查闌尾大于15 mm時，應(yīng)考慮到低級別闌尾黏液性腫瘤的可能[4]。如發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移，腹脹常明顯，可出現(xiàn)膠狀或黏稠液體，腹腔積液蛋白水平高，糖類抗原199(CA199)水平異常增高。血行轉(zhuǎn)移及淋巴道轉(zhuǎn)移較少見。低級別闌尾黏液性腫瘤的診斷要點(diǎn)：(1)慢性右下腹痛；(2)右下腹可捫及腫物，表面光滑，界限清楚，有一定活動度；(3)B超提示右下腹液性暗區(qū)，液性暗區(qū)隨體位的變動而改變。該病起病隱匿，缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，因此術(shù)前極易誤診為闌尾炎或闌尾膿腫，故該病多在行闌尾手術(shù)時或術(shù)后病理檢查被證實(shí)。

3.2病理特點(diǎn)及鑒別診斷 對9例低級別闌尾黏液性腫瘤觀察與文獻(xiàn)復(fù)習(xí)后發(fā)現(xiàn)，闌尾通常呈囊性擴(kuò)張，部分可出現(xiàn)闌尾周圍黏液。在組織學(xué)方面，腫瘤細(xì)胞核小而規(guī)則，輕-中度異型增生，罕見核分裂象。腫瘤細(xì)胞為單排或假復(fù)層排列，有平坦、絨毛狀或波浪狀形態(tài)，有時存在乳頭狀突起[2-3,5]，呈條帶狀或小島狀，伴或不伴“寬前沿式浸潤”，位于纖維組織之上，富含黏液，伴闌尾下方的淋巴組織萎縮。免疫組織化學(xué)無特異性標(biāo)志物，CEA有助于腫瘤的診斷，CK7、CK20有助于鑒別腫瘤來源。高、低級別闌尾黏液性腫瘤的發(fā)病機(jī)制存在區(qū)別，前者KRAS、GNAS突變多見，后者APC、TP53、SMAD4突變較多見，但GNAS基因突變少見。GNAS基因的突變提示高級別黏液性腫瘤并非從低級別進(jìn)展而來。低級別闌尾黏液性腫瘤在形態(tài)學(xué)上與黏液腺癌極其相似，但腺瘤位于固有層，無浸潤證據(jù)，而低級別黏液性腫瘤上皮突破基底膜[6]，缺乏明顯的毀損性浸潤[7]。由于該腫瘤可在闌尾外以惡性方式產(chǎn)生腹膜假黏液瘤甚至向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(如轉(zhuǎn)移至卵巢產(chǎn)生卵巢黏液性腫瘤)，因此，當(dāng)闌尾外有黏液成分時，即使無腫瘤細(xì)胞存在，也應(yīng)診斷為低級別黏液性腫瘤，而非黏液腺癌。該腫瘤有復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可能，多年來一直是其組織學(xué)分類探討的主題。例如，當(dāng)腫瘤擴(kuò)散至腹膜，這種伴有腹膜假黏液瘤的腫瘤是診斷為低級別黏液性腫瘤還是黏液腺癌，學(xué)界一直有爭議[2,7]。依據(jù)美國癌癥聯(lián)合會和世界衛(wèi)生組織2010版分類，將低級別闌尾黏液性腫瘤伴腹膜假黏液瘤定義為黏液腺癌[8]。修訂版《世界衛(wèi)生組織消化系統(tǒng)分類》中，將闌尾黏液性腫瘤及其腹膜相關(guān)性疾病納入了較為統(tǒng)一的報告系統(tǒng)，更利于病理診斷、臨床治療及科學(xué)研究，也更具有可操作性及可比性。然而，學(xué)術(shù)界對該腫瘤不同的命名方式仍有爭議，但是從預(yù)后的角度出發(fā)，這種定義更為重要。若異型增生的上皮形成推擠性邊界，侵犯肌層，甚至突破肌層，形成闌尾周圍細(xì)胞黏液，或黏液湖內(nèi)漂浮少量低級別異型增生的上皮，則歸為低級別黏液性腫瘤。低級別闌尾黏液性腫瘤產(chǎn)生腹膜假黏液瘤仍為低級別。

3.3治療及預(yù)后 低級別闌尾黏液性腫瘤雖是低度惡性腫瘤，但可出現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。雖然臨床對于低級別闌尾黏液性腫瘤的治療方式仍存在爭議，但是闌尾黏液性腫瘤的治療原則應(yīng)為手術(shù)切除闌尾及腫瘤并行卵巢探查，術(shù)中遵循無瘤觀念，杜絕囊液滲入腹腔，避免種植。對于闌尾黏液腺癌及局限于肌層的低級別黏液性腫瘤，可僅行闌尾切除術(shù)[8]。某些學(xué)者主張一旦腫瘤突破肌層，甚至侵及闌尾周圍，腫瘤直徑大于或等于2 cm，或者是具有高級別的組織學(xué)特點(diǎn)，通常應(yīng)行右半結(jié)腸切除術(shù)[9]。對于闌尾周圍膠狀成分，應(yīng)徹底沖洗腹腔，必要時可使用塞替派或5-氟尿嘧啶(5-FU)溶液沖洗腹腔。如果形成腹膜假黏液瘤，極易復(fù)發(fā)，推薦細(xì)胞減滅術(shù)并適當(dāng)化療。學(xué)者認(rèn)為細(xì)胞減滅術(shù)及腹腔熱灌注治療對大多數(shù)的低級別黏液性腫瘤伴腹膜假黏液瘤具有較好的療效[10-12]。若累及卵巢，即使肉眼未見確切累及，只要通過分子分析及免疫組織化學(xué)檢測，支持兩者同源，也應(yīng)將卵巢一并切除。在圍絕經(jīng)期后伴有腹膜假黏液瘤的低級別闌尾黏液性腫瘤患者應(yīng)同時切除雙側(cè)卵巢，以免漏診在早期種植的病灶[7]。有學(xué)者認(rèn)為，當(dāng)腫瘤局限于闌尾、未累及闌尾周圍時，即使闌尾切緣有黏液，也與腫瘤復(fù)發(fā)及腹膜播散無關(guān)，無須額外治療。然而，亦有學(xué)者認(rèn)為，闌尾根部存在有惡變及發(fā)展為腹膜假黏液瘤的可能，這類患者至少應(yīng)行回盲部切除術(shù)。對于急診手術(shù)或夜間手術(shù)，由于無法行冷凍檢查或腫瘤黏液含量較高，瘤細(xì)胞成分相對較少，冷凍不一定能判斷其良惡性[13]，最終確診常需等待石蠟切片報告，再行第2次手術(shù)。局限于肌層的低級別闌尾黏液性腫瘤預(yù)后良好，一旦腫瘤突破肌層并形成腹膜假黏液瘤，則非常容易復(fù)發(fā)，可能需反復(fù)的減瘤手術(shù)或化療。有研究報道，患者腹部右下1/4象限的黏液無腫瘤細(xì)胞，罕見腫瘤復(fù)發(fā)；若患者闌尾外的黏液含有腫瘤細(xì)胞，半數(shù)以上可復(fù)發(fā)[8]。此外，低級別闌尾黏液性腫瘤預(yù)后還取決于腫瘤細(xì)胞的惡性程度、有無穿孔導(dǎo)致的黏液播散及手術(shù)的徹底性等[14]。在術(shù)后隨訪方式及隨訪時間方面，對于PT3a及以后的患者，有學(xué)者推薦進(jìn)行長達(dá)10年的隨訪[15]。