國內(nèi)近十年文獻報道的藥物過敏反應(yīng)病例分析

王瑛琦，湯春艷，汪小海，葛衛(wèi)紅

(南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院1.麻醉科；2.藥學部，南京 210008)

過敏反應(yīng)是一種在接觸變應(yīng)原后迅速起病、累及單個系統(tǒng)或全身的反應(yīng)，臨床癥狀以皮膚、呼吸以及循環(huán)系統(tǒng)為主，嚴重者可危及生命[1]。藥物是導致成年人發(fā)生過敏反應(yīng)死亡的最常見病因[1-2]。藥物所致過敏反應(yīng)受環(huán)境和基因共同影響[3]。筆者在本研究統(tǒng)計分析2010年1月1日～2021年10月31日我國文獻報道的藥物所致過敏反應(yīng)病例，分析患者臨床特征，并建立多因素回歸模型分析發(fā)生藥物過敏反應(yīng)死亡危險因素，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

全面檢索我國2010年1月1日至2021年10月31日發(fā)表的藥物過敏反應(yīng)病例報道，以“藥物不良反應(yīng)”“過敏反應(yīng)”“個案報道”“過敏性休克”等為檢索詞，檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫。采用解剖學治療學及化學分類系統(tǒng)(anatomical therapeutic chemical，ATC)對涉及藥物進行分類。

1.1文獻納入與排除標準 納入標準：(1)國內(nèi)公開發(fā)表的藥物過敏反應(yīng)病例報道，過敏反應(yīng)診斷依據(jù)世界過敏組織2020年發(fā)表的過敏反應(yīng)指南，臨床表現(xiàn)滿足以下任意一條即可診斷為發(fā)生過敏反應(yīng)。①急性起病(幾分鐘到幾小時)，同時累及皮膚和(或)黏膜組織，并至少合并以下一種癥狀：a.呼吸系統(tǒng)受損(如呼吸困難、支氣管痙攣、低氧血癥等)；b.血壓降低或器官終末期功能障礙相關(guān)癥狀；c.接觸過敏原后出現(xiàn)嚴重胃腸道癥狀(如嚴重腹痛、反復(fù)嘔吐等)；②接觸疑似過敏原后無典型皮膚癥狀，但出現(xiàn)急性低血壓、支氣管痙攣或喉部癥狀[1]；(2)患者性別、年齡、原發(fā)疾病、既往過敏史、給藥名稱、給藥途徑等內(nèi)容較詳盡的病例報道。排除標準：重復(fù)的病例報道。

1.2文獻篩選與資料提取 2名研究者獨立對文獻進行篩選和數(shù)據(jù)提取，核對結(jié)果，存在的異議與第三方討論決定。提取最終納入病例報道的基本信息，包括患者性別、年齡、原發(fā)疾病、既往有無過敏史、給藥名稱、給藥途徑、過敏反應(yīng)發(fā)生的時間以及死亡診斷等，分類整理。

1.3病例報道的質(zhì)量評價 由2名研究者依據(jù)2016版國際病例報告指南(case report guidelines，CARE指南)對納入的病例進行質(zhì)量評價，按照CARE信息清單條目標準將病例判定為“報告充分”及“報告不充分”，保留“報告充分”的病例并進行統(tǒng)計分析。

1.4統(tǒng)計學方法 采用IBM SPSS23.0版統(tǒng)計軟件進行分析，計數(shù)資料以頻數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。將單因素分析中P<0.10的自變量作為協(xié)變量，納入模型進行二元Logistic回歸分析，逐步先后篩選危險因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1患者性別與年齡分布 最終納入文獻393篇，其中符合納入標準病例433例，男225例(占52.0%)，女208例(占48.0%)；未成年患者42例(占9.7%)，成年患者391例(占90.3%)，具體年齡分布情況見表1。

表1 納入病例性別與年齡分布

2.2患者既往過敏史與基礎(chǔ)疾病 433例患者中，過敏史陽性者102例(占23.6%)，無過敏史者260例(占60.0%)，過敏史不詳者71例(占16.4%)。其中42例對抗菌藥物過敏，6例對中成藥及中藥注射劑過敏，對非阿片類鎮(zhèn)痛藥和紫杉醇過敏各2例，對黃嘌呤類、抗抑郁藥、脂肪乳劑、抗癲癇藥物、局部麻醉藥、粉塵、氨基酸過敏者各1例；22例患者有≥2種藥物過敏史，有7例對食物過敏，14例患者明確有過敏史但具體致敏物質(zhì)不詳。因部分患者合并多種基礎(chǔ)疾病，因此統(tǒng)計原發(fā)疾病以因呼吸系統(tǒng)疾病用藥最多，共133例(30.7%)；其次，圍術(shù)期用藥64例(14.8%)，因消化系統(tǒng)疾病用藥62例(14.3%)。

2.3用藥情況 433例患者中，56例為首次接觸藥物即發(fā)生嚴重過敏反應(yīng)(占12.9%)，140例既往使用過相同藥物(占32.3%)，237例未報道既往有無相同藥物接觸史(占54.7%)。靜脈滴注是主要給藥途徑，為338例(占78.1%)，95例經(jīng)其他途徑給藥(占21.9%)，其中口服用藥56例，皮下注射和肌內(nèi)注射各13例，動脈注射5例，神經(jīng)阻滯3例，腹腔注入2例，霧化吸入、表面麻醉、直腸給藥各1例。本次統(tǒng)計的433例發(fā)生過敏反應(yīng)的藥物中，抗菌藥物占比最高，其次為中成藥及中藥注射劑、血液系統(tǒng)用藥和放射造影劑(表2)。

表2 誘發(fā)過敏反應(yīng)的藥物

2.4患者一般資料比較 將患者預(yù)后結(jié)果分為死亡和存活，分析顯示，過敏史、過敏反應(yīng)出現(xiàn)時間等因素組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，年齡、性別、用藥途徑等因素比較，差異無統(tǒng)計學意義(表3)。

表3 患者臨床資料單因素分析

2.5影響藥物過敏反應(yīng)死亡的多因素Logistic分析 以有無過敏反應(yīng)死亡發(fā)生作為因變量，將單因素分析中P<0.10的自變量導入模型進行二元Logistic回歸分析，患者年齡、性別以及原患疾病等個體因素因單因素分析結(jié)果P>0.10而未帶入回歸方程，結(jié)果：① 相對于明確報道過敏史的患者，過敏史不詳患者發(fā)生藥物過敏反應(yīng)死亡的風險顯著增加[OR=5.179，95%CI(2.585～10.376)，P<0.001]；②使用抗菌藥物[OR=2.173，95%CI(1.079～4.377)，P=0.030]和放射造影劑[OR=7.014，95%CI(2.619～18.784)，P<0.001]是藥物過敏性死亡危險因素(表4)。

表4 影響藥物過敏反應(yīng)死亡的風險因素的多因素Logistic分析

2.6用藥地點與死亡地點 用藥地點：三級醫(yī)院263例，二級醫(yī)院61例，一級醫(yī)院8例，基層醫(yī)療機構(gòu)20例，其中鎮(zhèn)衛(wèi)生院9例，社區(qū)服務(wù)中心5例，診所5例，村衛(wèi)生室1例；專業(yè)公共衛(wèi)生機構(gòu)7例，其中縣計劃生育服務(wù)站3例，專科醫(yī)院2例，縣預(yù)防接種門診1例，區(qū)傳染病防治所1例；家中用藥25例，部隊醫(yī)院12例，療養(yǎng)院8例，校醫(yī)院6例，干部休養(yǎng)所4例，私立醫(yī)院1例，用藥地點不詳18例。死亡患者86例，死亡地點：三級醫(yī)院44例，二級醫(yī)院14例，一級醫(yī)院1例，家中2例，基層醫(yī)療機構(gòu)4例，其中鎮(zhèn)衛(wèi)生院2例，診所1例，社區(qū)服務(wù)中心1例；校醫(yī)院1例，120轉(zhuǎn)運途中3例，死亡地點不詳17例。

2.7預(yù)后情況 433例藥物過敏反應(yīng)病例中，86例死亡(占比19.9%)，347例預(yù)后良好(占比80.1%)。對死亡患者統(tǒng)計后發(fā)現(xiàn)，5例患者用藥后30 min內(nèi)死亡(占5.8%)，53例用藥后>30 min～24 h時間死亡(占61.6%)，16例用藥24 h后死亡(占18.6%)，12例患者死亡時間不詳(占14.0%)；過敏性休克是主要死因(占70.9%)，其次是呼吸循環(huán)衰竭(占18.6%)。具體死亡原因見表5。僅有6例進行尸體解剖及組織病理學檢查，可見心肌間質(zhì)淤血，肺泡壁高度充血，肺泡腔有大量液體、紅細胞及心衰細胞，多臟器淤血，多器官組織內(nèi)可見嗜酸粒細胞浸潤，會厭、喉頭高度水腫致氣道狹窄，氣管黏膜充血明顯。藥物過敏反應(yīng)還可加重患者原發(fā)疾病致死亡。1例病例尸檢結(jié)果顯示藥物過敏反應(yīng)致多臟器高度淤血水腫，腦水腫致顱內(nèi)壓升高，使左小腦半球腹側(cè)面近腦干處畸胎瘤擠壓腦干，發(fā)生急性呼吸、循環(huán)功能衰竭死亡。

表5 藥物過敏反應(yīng)死亡原因

3 討論

筆者對國內(nèi)近10年文獻報道的433例藥物過敏反應(yīng)病例進行統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示，藥物過敏反應(yīng)可發(fā)生在各年齡段。既往有研究發(fā)現(xiàn)，>60歲患者藥物過敏反應(yīng)死亡比例較高，老年患者常合并多種基礎(chǔ)疾病，對藥物過敏反應(yīng)及其相關(guān)并發(fā)癥的耐受能力受損，導致致命性藥物過敏反應(yīng)發(fā)生率增加[4-6]，但本文發(fā)現(xiàn)過敏反應(yīng)死亡發(fā)生率在各年齡段之間差異無統(tǒng)計學意義，這反映了近十年來我國加強對于老年患者用藥的謹慎和老年患者的用藥監(jiān)測，顯著降低了老年患者藥物過敏反應(yīng)死亡率。男性藥物過敏反應(yīng)發(fā)生率高于女性，但差異無統(tǒng)計學意義。

分析結(jié)果顯示，有83.6%患者明確存在過敏史，而16.4%患者過敏史不詳，多因素分析結(jié)果示，過敏史不詳?shù)幕颊甙l(fā)生過敏反應(yīng)死亡的風險顯著增加，反映了臨床醫(yī)生在用藥前對于患者過敏史的詢問存在嚴重欠缺，增加了患者發(fā)生過敏反應(yīng)死亡的風險。這提示臨床醫(yī)生在用藥前應(yīng)詳細詢問患者過敏史，合理選擇用藥，對于減少或避免藥物過敏反應(yīng)死亡發(fā)生有積極作用。433例藥物過敏反應(yīng)患者主要因呼吸系統(tǒng)疾病而用藥(30.7%)，其次是圍術(shù)期用藥(14.8%)，既往有研究發(fā)現(xiàn)肌松藥和抗菌藥物是我國圍手術(shù)期最常引發(fā)過敏反應(yīng)的藥物[7-9]。

抗菌藥物是我國近十年來最常引發(fā)藥物過敏反應(yīng)的因素，占25.9%，其次為中成藥與中藥注射劑。進一步分析發(fā)現(xiàn)，抗菌藥物和放射造影劑是發(fā)生過敏反應(yīng)死亡的高危藥物。有研究發(fā)現(xiàn)，藥物所致過敏反應(yīng)嚴重程度高于其他誘發(fā)物所致過敏反應(yīng)，抗菌藥物是最常見誘發(fā)過敏反應(yīng)的藥物，其次為抗驚厥藥物[10]。抗菌藥物是致命性過敏反應(yīng)最常見誘發(fā)藥物，其中以青霉素和頭孢菌素為主[4]，這與本研究結(jié)果一致。研究發(fā)現(xiàn)，除抗菌藥物外，放射造影劑是最常引起患者發(fā)生藥物過敏反應(yīng)死亡的因素，可能與診斷成像技術(shù)廣泛使用有關(guān)[11]。使用放射造影劑的患者多合并基礎(chǔ)疾病，影響患者生理機能及藥物代謝，合并呼吸系統(tǒng)或心血管系統(tǒng)疾病患者因其生理代償機制受損，難以耐受嚴重過敏反應(yīng)及相關(guān)并發(fā)癥如缺氧、低血壓等，預(yù)后較差[12-13]。既往研究發(fā)現(xiàn)，高齡、女性、海產(chǎn)品過敏史、甲狀腺功能亢進、哮喘及既往有藥物過敏史為造影劑過敏反應(yīng)的危險因素，其中哮喘病史對發(fā)生嚴重過敏反應(yīng)有顯著影響[14-16]。患者過敏反應(yīng)常累及多個系統(tǒng)，其中以呼吸系統(tǒng)及循環(huán)系統(tǒng)為主，主要表現(xiàn)為血壓下降、呼吸困難，甚至出現(xiàn)呼吸心跳驟停。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，中樞和外周血管系統(tǒng)功能障礙是影響過敏反應(yīng)結(jié)局的決定性因素，心臟肥大細胞可局部釋放多種遞質(zhì)如組胺、血小板活化因子(platelet-activating factor，PAF)、糜蛋白酶、腎素等，減少心肌灌注，發(fā)生血流動力學障礙，危及患者生命[12]。

三級醫(yī)院是發(fā)生藥物過敏反應(yīng)的主要用藥地點，過敏性休克是目前藥物過敏反應(yīng)主要的死亡原因。衛(wèi)生行政部門需加強對醫(yī)務(wù)工作者的培訓，完善基層醫(yī)院搶救設(shè)備配置，臨床醫(yī)生應(yīng)加強過敏反應(yīng)有關(guān)知識學習，提高過敏反應(yīng)救治能力。目前腎上腺素仍是過敏反應(yīng)救治一線用藥，除此之外，還可合并使用二線用藥如血管活性藥物、β2腎上腺素能激動劑、糖皮質(zhì)激素以及抗組胺藥等，必要時可輔助使用氣管插管、心肺復(fù)蘇等手段，以提高患者生存率，減少醫(yī)療事故發(fā)生[1]。

本研究對國內(nèi)最近十年來藥物引發(fā)的過敏反應(yīng)病例報告進行了統(tǒng)計分析，并建立多因素回歸模型分析了發(fā)生過敏反應(yīng)死亡的危險因素，對于臨床用藥有較好的指導意義。但本研究同時存在一定的局限性：①本研究所納入的文獻均來自國內(nèi)期刊，所有的病例均來自國內(nèi)，可能存在地域和種族偏倚；②本研究納入的病例僅433例，仍需要進一步的大樣本試驗研究。