疫苗相關過敏反應的認識與防治策略

駱兵，張紫薇，汪小海，葛衛紅，于鋒

(1.中國藥科大學南京鼓樓醫院藥學部，南京 210008；2.中國藥科大學基礎醫學與臨床藥學學院，南京 210009；3.南京大學醫學院附屬泰康仙林鼓樓醫院麻醉科，南京 210008)

疫苗接種是治療和預防許多疾病的有效方法之一，同時其在控制傳染病暴發方面效果顯著，是傳染病防控的基石。疫苗是一種生物產品，通過誘導機體產生免疫反應，使受種者在隨后接觸病原體時免受感染或疾病的侵害。疫苗與藥物一樣，都存在一定不良反應發生率，其中過敏反應(亦稱變態反應或超敏反應，以下統稱為過敏反應)是最常見的不良反應，據估計，全球疫苗相關過敏反應發生率為1/100萬劑～1/10萬劑[1]。國內統計數據顯示，我國疫苗相關過敏反應發生率2.71/10萬劑，其中最常見的不良反應是過敏性皮疹，嚴重異常反應發生率極低[2]。近年來，我國疫苗在蓬勃發展的同時其接種不良反應發生率總體呈增長趨勢，與全球監測情況一致[3]。盡管疫苗所致嚴重過敏反應罕見，但疫苗相關嚴重過敏反應案例報道引起公眾對疫苗接種安全性的擔憂，從而導致疫苗接受率下降[4]。一般認為，疫苗相關過敏反應與疫苗活性成分及其制劑附加成分有關，為提高對疫苗相關過敏反應的認識，筆者在本文對疫苗相關過敏反應的機制、致敏原因以及預防管理措施等進行綜述。

1 疫苗相關過敏反應機制及分型

疫苗相關過敏反應的發病機制包括IgE介導的Ⅰ型過敏反應和非IgE介導的過敏反應[IgG介導的Ⅱ型過敏反應、免疫復合物和(或)補體介導的Ⅲ型過敏反應、細胞介導的Ⅳ型過敏反應]，以及類過敏反應[5]。

1.1IgE介導的Ⅰ型過敏反應 由IgE介導的速發型過敏反應是疫苗相關過敏反應的最主要機制，屬于Ⅰ型過敏反應，在暴露于過敏原的1～6 h內出現相應癥狀[6]。在IgE介導的過敏反應中，過敏原初次進入并誘發機體產生抗體(IgE)，結合到肥大細胞(結締組織)和嗜堿粒細胞(血液)表面，使機體處于致敏狀態。當相應過敏原再次進入機體，與肥大細胞和嗜堿粒細胞表面高親和力受體(high-affinity IgE receptor，Fc?RI)上的特定IgE抗體交聯[7]，并觸發肥大細胞和(或)嗜堿粒細胞脫顆粒，將組胺、前列腺素、白三烯等遞質釋放到周圍組織，導致以體循環血管擴張、血管通透性增加、周圍循環灌注不足為主的全身性速發變態反應的發生，可表現為瘙癢、紅斑、皮疹、血管性水腫、胃腸道癥狀，嚴重時可危及生命。

引起過敏性休克的疫苗主要包括甲型流感疫苗、百白破疫苗、乙肝疫苗、狂犬疫苗等滅活疫苗，以及乙腦疫苗、麻疹疫苗、甲肝疫苗等減毒活疫苗[8]，一項系統評價結果顯示，乙肝疫苗和乙腦減毒活疫苗致過敏性休克死亡率較高[9]。

1.2非IgE介導的過敏反應

1.2.1IgG介導的Ⅱ型過敏反應 Ⅱ型過敏反應又稱細胞毒型過敏反應，其主要機制為疫苗中所含抗原可能與自身組織抗原相似，誘導機體產生IgM或IgG抗體后與自身正常組織細胞表達的抗原相結合，通過補體激活、細胞毒性作用等方式造成組織損傷[7]。研究發現，在含有右旋糖酐的麻腮風三聯疫苗 (measles-mumps-rubella vaccine，MMR)撤市之前有觀察到此類過敏反應[5]。

1.2.2免疫復合物和(或)補體介導的Ⅲ型過敏反應 Ⅲ型過敏反應又稱抗原抗體復合物型過敏反應或阿蒂斯反應(Arthus reaction)，主要機制為持續存在的抗原與IgG或IgM抗體形成可溶性抗原-抗體復合物，沉積于毛細血管，導致補體激活和細胞破壞[10]。毒素-抗毒素、乙肝疫苗和百白破疫苗( diphtheria-pertussis-tetanus vaccine，DPT)接種后容易發生此類過敏反應[10]。此外，MACDONALD等[11]報道含B細胞表位抗原和鋁劑的呼吸道合胞病毒疫苗可引起小鼠發生Ⅲ型過敏反應。

1.2.3細胞介導的Ⅳ型過敏反應 Ⅳ型過敏反應又稱遲發型過敏反應，由T淋巴細胞介導產生的免疫應答，引起單核細胞和巨噬細胞浸潤，從而導致細胞變性壞死。通常表現為局部皮膚癥狀，也可導致全身皮疹和(或)皮膚黏膜腫脹[12]。此類過敏反應常發生于接種后數小時至數天，也可延遲至2～3周，通常為自限性，不影響以后接種[13]。Ⅳ型過敏反應常由疫苗中的佐劑鋁引起，含有鋁劑的疫苗主要包括DPT疫苗、百白破-乙肝-滅活脊髓灰質炎聯合疫苗、甲肝疫苗、乙肝疫苗、肺炎球菌疫苗和乙型流感嗜血桿菌疫苗等[14]。SPRUTE等[15]報道了新型冠狀病毒疫苗所致遲發型過敏反應，而狂犬疫苗、流感疫苗和脊髓灰質炎疫苗所致腦脊髓炎等過敏反應也屬于此類型[16]。

1.3類過敏反應 類過敏反應是在缺乏免疫球蛋白參與的情況下，由誘發大量肥大細胞和(或)嗜堿粒細胞脫顆粒的制劑或事件所致[5]。其發生機制可能是納米顆粒、膠體溶液或脂質體激活補體而不形成免疫復合物，補體級聯激活后產生過敏毒素C3a和C5a，與肥大細胞、嗜堿粒細胞和單核細胞/巨噬細胞表面的C3a和C5a受體結合，并釋放組胺和(或)血小板活化因子[17]。臨床通常表現為低血壓或高血壓、氣道阻塞伴呼吸困難等。有研究表明，Pfizer-BioNTech和Moderna新型冠狀病毒疫苗均含有賦形劑聚乙二醇2000(PEG-2000)，以PEG-膠束載體的形式存在于疫苗中，是導致類過敏反應發生的潛在原因[18]。

2 疫苗制劑的組成及相關過敏反應

疫苗制劑由疫苗活性成分和非活性成分(附加成分)組成，附加成分包括培養基中的殘留蛋白質、抗菌藥物、防腐劑、穩定劑、表面活性劑、佐劑和其他添加劑[5，12，19]，其中與急性疫苗過敏反應有關的疫苗附加成分主要包括雞蛋蛋白、明膠、牛奶蛋白和潛在的其他添加劑[20]，見表1。

表1 疫苗附加劑中的致敏成分

2.1疫苗活性成分 疫苗活性成分所致過敏反應發生率為每100 000劑次0.5～1次，可見于DPT和吸附無細胞百白破疫苗( diphtheria‐tetanus‐acellular pertussis vaccine，DTaP)[12]。目前研究發現，在接受這些疫苗(如破傷風和白喉類毒素、肺炎球菌或百日咳桿菌抗原)接種的患者中，可出現皮疹、遲發蕁麻疹和(或)血管性水腫[13]。

2.2疫苗制劑附加成分與過敏反應

2.2.1培養基中的殘留蛋白質 雞蛋蛋白、酵母蛋白和牛奶蛋白等殘留在培養基中的蛋白可引起過敏反應。疫苗中雞蛋白的含量取決于制造過程，包括從雞胚胎成纖維細胞制備的疫苗和雞胚疫苗。其中從雞胚胎成纖維細胞制備的疫苗有狂犬病疫苗和MMR疫苗，目前認為MMR疫苗可以安全地用于對雞蛋過敏的兒童，對于存在嚴重雞蛋介導IgE反應史的兒童，應在具備急救條件的環境進行接種[12]。雞胚疫苗(流感和黃熱病疫苗)是從雞蛋中獲得的。研究表明，可引起過敏反應的雞蛋白最低劑量為130 μg，對雞蛋過敏的兒童，由于流感疫苗中的雞蛋蛋白含量小于130 μg，不足以刺激過敏反應，因此，對于存在雞蛋過敏的兒童而言，接種滅活流感疫苗不是禁忌證[21]。

2.2.2抗菌藥物 為避免受到細菌污染，疫苗制造過程中常采用添加抗菌藥物的方法，其中新霉素、卡那霉素和多粘菌素是比較廣泛采用的抗菌藥物。MMR、水痘、脊髓灰質炎肌內注射疫苗和聯合疫苗(例如五價和六價疫苗)、大多數流感疫苗、狂犬疫苗和一些甲型肝炎疫苗等都含有少量新霉素，對于新霉素接觸過敏的患者而言，在疫苗生產過程中添加新霉素不是接種該類疫苗的禁忌證[12]。HUANG等[22]報道患者在接種第一劑殘存卡那霉素的狂犬疫苗后出現過敏反應，并且患者抗菌藥物皮膚敏感性試驗卡那霉素結果為陽性，表明卡那霉素可能是導致不良事件的原因。據報道，多粘菌素B可引起過敏反應[23]，多粘菌素B是一種用于DTaP和其他疫苗的賦形劑，這些疫苗可能引起接種者發生過敏反應[5]。

2.2.3防腐劑 汞衍生物主要作為防腐劑，硫柳汞是一種有機汞化合物，是疫苗中使用最廣泛的防腐劑之一，在低濃度下不會產生不良影響，但可導致沒有臨床意義的延遲反應[12]。雖然硫柳汞是引起接觸性皮炎最常見的防腐劑，但被認為與疫苗所致過敏反應無關[5]。總的來說，觀察到的與硫柳汞過敏相關的臨床癥狀發生率很低[24]。由于2-苯氧乙醇具有廣譜抗菌活性，是一種罕見敏感劑，同時也是耐受性最好的防腐劑之一，因而被廣泛作為化妝品和疫苗防腐劑[25]。

2.2.4穩定劑 穩定劑主要包括明膠和乳清蛋白。明膠是一種來源于牛或豬的蛋白質，作為穩定劑添加到活疫苗和滅活疫苗中，可引起過敏反應的有MMR、帶狀皰疹病毒疫苗、流感疫苗、狂犬疫苗、黃熱病疫苗、類風濕疫苗和水痘疫苗等[5]。口服脊髓灰質炎病毒疫苗可能含有乳清蛋白，對牛奶過敏的兒童在使用本品時有發生過敏反應的風險，應在監控條件下接種疫苗[26]。

2.2.5表面活性劑 聚山梨酯80是流感、乙型肝炎、人乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)疫苗的常見賦形劑[27]。聚乙二醇(polyethylene glycols，PEG)在結構上與聚山梨酯80相似，PEG也可能與聚山梨酯發生交叉反應[28]。有研究表明，新型冠狀病毒疫苗中的PEG2000被認為是最可能導致過敏反應的成分[29]。因此，已知對PEG過敏的個體應暫不接種這些疫苗[30]。

2.2.6佐劑 滅活疫苗、重組疫苗和類毒素疫苗通常與佐劑結合使用，以提高其誘導免疫反應的能力[31]。疫苗中最常用的佐劑是氫氧化鋁和磷酸鋁。已有研究報道了疫苗鋁劑導致遲發型超敏反應的病例[32]，有學者建議對于這些病例通過深部肌內注射途徑接種疫苗，以防止肉芽腫形成[12]。JOHNSON-WEAVER等[33]研究發現，與單獨使用明礬作為佐劑相比，在佐劑明礬中添加雙核苷酸(cytosine phosphorylated guanine，CpG)可降低小鼠過敏嚴重程度，提示改進疫苗佐劑配方可減少過敏反應發展和嚴重程度。 AS01、AS03、AS04、CpG ODN和MF59等是美國食品藥品管理局(FDA)批準在疫苗中使用的新型佐劑，其中AS01用于帶狀皰疹疫苗，AS04用于HPV疫苗和乙肝疫苗，MF59用于流感疫苗，旨在改善和調節對抗原的免疫反應[12，34]。

2.2.7其他添加劑 目前，β-丙內酯(β-propiolactone，BPL)和甲醛已被用于疫苗生產過程中滅活病毒。BPL已作為某些狂犬疫苗的滅活劑。

中國醫藥集團的BBIBP-CorV[35]和北京科興中維生物技術公司的CoronaVac[36]COVID-19疫苗也正在使用BPL滅活SARS-CoV-2，此兩種疫苗均獲準在中國使用。由于其存在1：10 000劑量的過敏反應風險，相關研究指出，應由兒童過敏專家評估其在易過敏反應兒童中的實際應用[12]。甲醛廣泛用于制造疫苗，有研究指出接種含甲醛的乙肝疫苗后會加重濕疹性皮炎，其機制與甲醛處理的疫苗在抗原上引入的羰基可增強2型T輔助細胞反應有關[5]。

疫苗中乳膠是導致過敏的潛在原因之一，乳膠的潛在暴露與包裝有關，其可能存在于注射器柱塞、預填充注射器的尖端和小瓶塞中[20]。天然乳膠過敏在醫護人員中較常見，因此可能引起該人群的安全問題。

3 疫苗過敏反應的防治策略

疫苗接種是控制可預防疾病的關鍵公共衛生措施，疫苗接種相關的過敏性休克發生迅速，常常危及患者生命安全。因此，在疫苗接種之前必須進行禁忌證篩查。目前，國內采取預防接種后現場留觀30 min的制度，并要求接種單位配備急救人員和設備條件，如遇可疑情況應及時救治，減少嚴重后果的出現；而受種者及其家屬應掌握基本的疫苗知識，如發現可疑情況則盡早咨詢或就醫[2]。此外，疾病預防控制中心等部門需多渠道收集過敏性病例報告，不斷完善免疫后不良事件的被動監測工作(自發報告)[31]。

3.1預防原則 對藥物、食物、昆蟲毒液或吸入性過敏原(室內塵螨、花粉、動物皮屑、霉菌)過敏通常不是任何疫苗的禁忌證，包括新型冠狀病毒疫苗。只有當專業醫生診斷出患者對某種疫苗成分存在過敏反應并經過適當的過敏試驗支持時，才禁止接種疫苗[37]。疫苗相關過敏反應的預防需考慮以下兩類患者，第一種是先前疫苗接種出現疑似過敏反應的患者，第二種是存在已知過敏癥(如雞蛋過敏)的患者，不同患者需要關注的注意事項有所不同[1]。

3.1.1針對先前疫苗接種出現疑似過敏反應的患者 醫療專業人員需考慮接種者的體征、癥狀和時間方面是否與IgE介導的過敏反應一致。分別采用臨床評估、實驗室測試和謹慎接種計劃，以便確定患者疫苗接種的必要性。臨床評估需要考慮重新接種疫苗的風險、獲得疫苗可預防疾病的風險以及發生的疾病嚴重程度。由于許多疫苗是連續接種的，一些人可能從已經接種的劑量產生保護性反應，而低于推薦劑量可能產生持久的免疫力。若確定應接種額外劑量的疫苗，應對疫苗和疫苗成分進行過敏測試。對有疑似疫苗過敏史的患者接種疫苗，需注意，若皮膚和體外試驗均為陰性，特別對疫苗皮內皮膚測試呈陰性，則患者對疫苗或任何疫苗成分產生IgE介導的過敏的可能性比較小。如果疫苗或疫苗成分的皮膚或體外試驗呈陽性，應考慮替代疫苗接種方法，當疫苗的益處明顯超過其潛在風險時，通常可以使用分級劑量方案安全地接種疫苗，需在有過敏反應急救措施的環境中進行[1]。

3.1.2針對存在已知過敏原(如雞蛋過敏)的患者 患者的過敏原可能是雞蛋、牛奶、明膠、乳膠等物質，這些物質同時也是疫苗或疫苗包裝內的成分[1]。此類患者應盡量避免接種在生產過程中可能帶有特定過敏原的疫苗[31]。

3.2疫苗相關過敏反應的管理

3.2.1輕中度疫苗相關過敏反應的處理 絕大多數疫苗相關過敏反應是輕中度過敏反應，常表現為注射部位發紅、腫脹、疼痛、硬結等，一般不伴全身癥狀，需注意局部清潔和預防感染，無需特殊治療，此類患者多在1周內自行好轉。癥狀明顯的患者可予以冷敷處理，可考慮口服H1抗組胺藥物和糖皮質激素治療。出現支氣管痙攣癥狀的患者，可予以霧化吸入短效β2受體激動劑[38]。

3.2.2嚴重疫苗相關過敏反應的處理 過敏性休克等嚴重疫苗相關過敏反應危及生命，我國專家共識指出對嚴重的疫苗相關過敏反應應立即就地采取緊急救治措施，及時獲取急診醫療支援，并轉診至急危重癥醫療中心進一步診療。若患者出現大汗、皮膚蒼白、皮膚濕冷、小便失禁、暈厥、意識不清等休克、低血壓或低灌注征象，應立即將患者置于仰臥位，雙腿向上[39]，在無禁忌證的情況下應立即給予腎上腺素肌內注射，同時注意維持氣道和呼吸通暢、監護吸氧和靜脈輸液；可選的二線藥物包括糖皮質激素、抗組胺藥物和短效β2受體激動劑，可合并使用腎上腺素或治療休克緩解后的其他過敏癥狀[38]。若患者出現嚴重上呼吸道阻塞跡象(如喉部、懸雍垂或舌水腫)，可考慮霧化吸入腎上腺素，但在新型冠狀病毒全球大流行期間，霧化過程中可能傳播新型冠狀病毒，腎上腺素舌下給藥可能是一個更好的選擇[37]。在系列緊急處置后，應向患者提供可自行注射的腎上腺素筆，特別是在過敏專家尚未參與的情況下，強烈建議患者咨詢有關自行注射腎上腺素筆的使用。雖然免疫接種后發生過敏反應很少見，但由于其具有立即發作(通常在幾分鐘內)和危及生命的特點，因此應配備有經驗的免疫接種人員和完善的緊急處置條件，并對提供接種的人員進行當前治療和患者隨訪教育[20]。盡管大多數過敏病例無法提前預測，但疫苗由專業衛生保健人員進行管理，可為免疫接種患者提供安全接種條件[31]。

3.2.3隨訪注意事項 第一次注射腎上腺素后癥狀完全消退的患者，可在癥狀完全消退后4～8 h出院。對于需要重復注射腎上腺素的患者，需監測心律失常和過敏反應復發，建議延長觀察時間至24 h。出院時，應詳細告知患者如何識別和處理過敏反應，包括腎上腺素自用注射器的使用方法和注意事項。除非過敏專家確定該疫苗沒有引起過敏反應，否則該類患者不應接種第二劑疫苗[37]。

3.3有關新型冠狀病毒疫苗相關過敏反應的處理 新型冠狀病毒肺炎是近百年來最具破壞性的流行性疾病之一，由于新型冠狀病毒的變異，全球疫情反復，疫情帶給人們的影響深遠且持續。隨著后疫情時代的到來，公眾意識和監測水平不斷提高，接種新型冠狀病毒疫苗仍是全球當務之急。

目前我國正在使用的新型冠狀病毒疫苗包括腺病毒載體疫苗、滅活疫苗和重組蛋白疫苗[40]。2021年5月，國家衛生健康委員會疾病預防控制局發布了《新型冠狀病毒疫苗接種技術指南 (第一版)》[40]，臨床試驗和緊急使用階段及前期重點人群較大規模接種后疑似預防接種異常反應監測數據表明，新型冠狀病毒疫苗安全性良好；該指南同時指出，對疫苗成分過敏者，或以前接種同類疫苗時出現過敏反應者，以及既往發生過疫苗嚴重過敏反應者(如急性過敏反應、血管神經性水腫、呼吸困難等)存在疫苗接種禁忌。

歐洲過敏和臨床免疫學學會關于新型冠狀病毒疫苗嚴重過敏反應的立場文件[37]也指出，只有當對疫苗成分過敏或對第一劑疫苗有嚴重過敏反應時，才禁止接種疫苗。

美國目前授權使用新型冠狀病毒疫苗的臨時注意事項文件[41]指出，接種前一劑新型冠狀病毒疫苗后出現嚴重過敏反應或任何嚴重程度的即刻過敏反應，或對新型冠狀病毒疫苗成分過敏者存在新型冠狀病毒疫苗接種的禁忌，應考慮其他疫苗替代品；在無疫苗接種禁忌證的人群中，對其他疫苗或注射療法存在任何直接過敏反應者，應進行風險評估，并在專業環境中進行疫苗接種，同時實行接種疫苗后的30 min觀察期；對口服藥物過敏者，或存在食物、寵物、昆蟲、毒液、環境、乳膠等過敏史以及家族過敏史的人群，可進行接種，同時實行接種疫苗后觀察30 min；對其他人群則實行接種疫苗后觀察15 min。

4 總結與展望

疫苗過敏的機制主要分為IgE介導的過敏反應和非IgE介導的過敏反應，引起疫苗相關過敏反應的可能成分包括疫苗活性成分、培養基中的殘留蛋白質、抗菌藥物、防腐劑、穩定劑、表面活性劑、佐劑和其他添加劑等，其中疫苗活性成分很少引起速發型過敏反應，并且許多疫苗其他成分存在量極微，不足以引起對這些成分敏感的大多數患者產生過敏反應，然而IgE水平非常高的患者理論上會對這些少量的成分產生反應，甚至發生嚴重反應[13]。過敏反應是一種急癥，無論是輕中度還是嚴重的疫苗相關過敏反應，都應積極干預。

世界范圍內的疫苗接種工作對于疫苗相關過敏反應的進一步研究具有借鑒意義，不僅要進一步研究疫苗相關過敏反應的發生機制，還要制定策略來識別過敏反應的風險因素以及疫苗的風險分層。目前對疫苗有嚴重過敏反應的患者的評估非常繁瑣，首先應加強對患者風險因素的評估和數據共享，可建立大型共享數據庫，詳細錄入患者的疾病史、疫苗接種史、食物和環境過敏原、基因多態性等相關信息，并開發智能軟件和評分系統以快速精準地進行疫苗過敏反應風險因素的篩查與評估。其次，需要優先研究疫苗致敏成分的鑒定，可以通過體外方法(如血漿IgE標志物分析、嗜堿粒細胞激活試驗等)或體內皮膚試驗來鑒定致敏成分，這有助于更好地表征潛在過敏原并幫助識別過敏原和有風險的個體。同時，增加對疫苗相關過敏反應的了解將有助于進一步改進疫苗制造工藝和安全性，通過識別引起過敏反應的特定疫苗成分，疫苗研究人員可以嘗試去除或創造這些成分的替代品[5]，如開發替代明膠的穩定劑用于麻疹和水痘疫苗等[1]。此外，研發體內和體外IgE測試的新流程、設計采用單獨疫苗成分的脫敏方案以及對可能存在更大過敏風險的患者進行第2次(加強)注射的遞增劑量方案，都是未來可重點關注的研究方向。