以非小細胞肺癌為例談腫瘤免疫聯合治療的優化

周娟，蘇春霞

(同濟大學附屬上海市肺科醫院腫瘤科，上海 200043)

近年來，靶向程序性細胞死亡蛋白1(programmed cell death-1，PD-1)及其配體(programmed cell death ligand-1，PD-L1)，以及細胞毒T淋巴細胞相關抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)的免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)的發展，徹底改變了包括非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)在內的惡性腫瘤的治療模式。筆者在本文立足當前發展現狀，聚焦免疫聯合治療方案中的熱點、重點問題，在分析討論現有臨床研究數據的基礎上，分享個人的觀點和見解。

1 “去化療”時代到來了嗎？

由于化療藥物細胞毒性作用所致嚴重毒副反應仍讓很多患者心生畏懼，“去化療”一直是臨床醫生和腫瘤患者的共同愿景。KEYNOTE-024和IMpower 110研究提示，對于PD-L1表達≥50%患者，免疫單藥即可顯著改善長期生存，5年生存率高達29.6%[1-2]。CheckMate 227研究的長期隨訪數據提示，在PD-L1表達≥1%的患者中，納武利尤單抗聯合伊匹木單抗組患者4年生存率達29%，化療組則為18%；即使在PD-L1<1%患者中，雙免疫治療組患者4年生存率也是化療組的2倍以上(分別為24%和10%)[3]。這些結果似乎讓我們看到“去化療”的希望，然而事實仍然不容樂觀。

首先，PD-L1高表達患者比例較低。HWANG等[4]采用22C3抗體免疫組化檢測平臺評估1713例NSCLC患者腫瘤組織PD-L1表達水平，結果發現 PD-L1≥50%患者僅占29.8%。其次，對于PD-L1≥50%患者，免疫聯合化療可較單純免疫治療進一步提高療效。一項對KEYNOTE-024、-042、-189和-407研究的薈萃分析[5]提示，對于PD-L1表達≥50%的初治晚期NSCLC患者，帕博利珠單抗聯合化療在無進展生存時間(progression-free survival，PFS)方面優于帕博利珠單抗單藥[風險比(hazard ratio，HR)：0.52，P=0.048]。第三，與免疫聯合化療相比，免疫單藥治療發生超進展的概率更高。研究數據顯示，在晚期NSCLC患者中，PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療的超進展發生率13.8%～20.5%[6-7]。MATSUO等[8]在一項回顧性研究中發現，在晚期NSCLC中，與PD-1/PD-L1抑制劑單藥相比，聯合化療超進展發生率顯著降低(2.9%vs.17.6%，P=0.031)。第四，雙免疫聯合方案的優效性也并不明顯。在CheckMate 227研究[9]中，雙免疫聯合方案與化療組在客觀緩解率(objective response rate，ORR)和PFS方面均差異無統計學意義，而且雙免疫聯合還會帶來更多嚴重不良反應(19.4%vs.10.9%)；另外，通過比較HR發現，雙免疫聯合方案在降低死亡風險方面并未優于免疫聯合化療(HR：0.79vs.0.55～0.79)。第五，目前尚缺乏有效的克服免疫治療耐藥的治療策略，化療仍然是免疫治療失敗后的主要治療方式。

基于以上原因，筆者認為，目前在NSCLC領域，談“去化療”還為時過早，化療仍然在晚期NSCLC患者治療中占有重要地位。因此，筆者建議對于初治驅動基因陰性的晚期NSCLC患者，如具備化療條件，應盡量選擇免疫聯合化療，但對于PD-L1高表達且無法耐受或不愿意接受化療的患者，也可以一線選擇免疫單藥或免疫聯合抗血管等去化療方案。

2 免疫聯合化療中化療藥物的最佳劑量和療程

首先，免疫聯合化療時，化療的最佳療程如何？CheckMate 9LA研究[10]顯示，與單獨接受4周期化療相比，納武利尤單抗+伊匹木單抗+2周期化療能夠為一線晚期NSCLC患者帶來顯著生存獲益，而且安全事件譜與常規免疫聯合化療一致。比較CheckMate 9LA和CheckMate227研究結果可以看到，2周期化療的加入在增強短期疾病控制效果的同時，并沒有顯著增加毒副反應，總生存(overall survival，OS)曲線出現更早分離。但是，CheckMate 9LA研究的對照組是單純4周期化療，而非免疫聯合4周期化療，所以并不能說明2周期化療就能達到聯合最佳療效。CheckMate 9LA研究的更大意義在于首次在免疫治療臨床研究中采用短療程化療方案，挑戰了4周期化療的常規模式，也為未來的臨床研究設計提供了新的思路和方向。

其次，免疫聯合化療時，化療藥物的使用劑量如何？一般化療藥物的推薦使用量都是基于人體最大耐受劑量(maximum tolerated dose，MTD)，而這一劑量通常對免疫細胞也有一定殺傷作用，因此化療藥物與ICIs聯合時，是否需要足劑量使用也是需要考慮的問題。HE等[11]在細胞和小鼠實驗中發現，與MTD相比，小劑量化療聯合抗PD-1/PD-L1治療效果更好，而且在免疫治療前24 h給予小劑量化療可能是較好的聯合模式，該模式不僅降低了同時給藥時的相關毒性，也為小劑量化療提供了足夠的時間窗口來激活腫瘤免疫微環境。他們認為，常規MTD化療與ICIs聯合更像是疊加效應，而小劑量化療序貫ICIs才具有真正的協同抗腫瘤效應。當然，這只是臨床前研究結果，還需要更多臨床研究來驗證。

因此，筆者認為，就目前的研究數據而言，關于聯合治療時化療藥物的使用周期和劑量問題，尚不能得出明確的結論。但研究提示免疫聯合化療時，藥物劑量、給藥順序、給藥頻率、給藥周期以及開始化療和免疫治療之間的時間間隔都可能影響臨床療效，這些可能的變量應該成為未來探索免疫與化療最佳聯合方案的研究重點。

3 不同免疫藥物和化療藥物的聯合

其次，雖然絕大部分PD-1/PD-L1抑制劑均為人源化單克隆抗體，但不同ICIs制備原理以及生產工藝存在差異，由此帶來的結構差異也會導致與受體結合位點不同，進而導致藥理作用差異。例如，卡瑞利珠單抗因與血管生成因子受體弱結合的脫靶效應導致獨特的皮膚反應性毛細血管內皮增生癥毒副反應[15]。LIU等[16]發表的一篇Meta分析，納入了16項免疫聯合治療的隨機對照研究數據，通過校正過的間接比較法和亞組分析，首次對比了不同免疫聯合治療方案的有效性和安全性，結果提示信迪利單抗聯合化療OS獲益最多，阿替利珠單抗聯合貝伐+化療PFS獲益最多，帕博利珠單抗聯合化療≥3級治療相關不良事件(treatment-related adverse events，TRAEs)風險更低。

因此，筆者認為不同免疫藥物和化療藥物聯合會導致有效性和安全性差異，未來需要更多研究特別是頭對頭比較的臨床研究來進行驗證探索。結合目前的臨床研究和指南推薦，對于肺鱗癌患者，可優先選擇聯合白蛋白紫杉醇+鉑類，如不能耐受紫杉醇或無法接受脫發等不良反應，可選擇吉西他濱+鉑類；對于非鱗癌患者，可優先選擇聯合培美曲塞+鉑類，如不能耐受培美曲塞，可選擇白蛋白紫杉醇+鉑類。

4 免疫聯合放射治療(放療)的地位和角色

放療是一種應用廣泛的局部治療手段，不僅能對腫瘤細胞產生直接殺傷作用，還可引起腫瘤抗原釋放，產生原位疫苗作用，即遠隔效應。但由于人體固有免疫力的存在，其產生的原位疫苗作用較弱。此外，放療可以重塑腫瘤微環境：上調腫瘤細胞主要組織相容性復合體(major histocompatibility complex，MHC)-I和MHC-II分子、CD80、Hsp70、粘附分子等表達，促進腫瘤抗原的釋放和遞呈，從而激活細胞免疫。

PACIFIC研究結果表明，同步放化療序貫度伐魯單抗鞏固治療可顯著延長不可手術的Ⅲ期NSCLC患者生存期，中位OS達47.5個月，5年OS率42.9%，中位PFS為16.9月，5年PFS率33.1%；且安全性良好，3級以上肺炎發生率僅為4.4%，局限性肺炎或考慮為放射相關性肺炎的發生率3.4%[17]。LUN 14-179研究[18]、DETERRED研究[19]和ETOP NICOLAS研究[20]則分別評估了帕博利珠單抗、阿替利珠單抗和納武利尤單抗作為不可手術Ⅲ期NSCLC患者同步放化療后的鞏固治療的安全性和有效性，結果均提示此類聯合治療模式安全性良好，免疫治療并未增加放射性肺炎發生率。免疫治療聯合放療在早期可手術NSCLC患者中也展現出初步療效。一項單中心、開放的隨機對照Ⅱ期臨床研究(NCT02904954)[21]，比較了度伐魯單抗±聯合立體定向放療在I～IIIa期NSCLC患者中的療效及安全性，結果顯示聯合組主要病理緩解率顯著提高(53.3%vs.6.7%)，3級以上TRAEs發生率相似(20%vs.17%)。

在晚期肺癌患者中，免疫治療聯合放療尚缺少臨床研究數據支持。PEMBRO-RT研究[22]是一項多中心、隨機對照的Ⅱ期臨床研究，比較了帕博利珠單抗單藥或聯合立體定向體部放療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)在既往接受過至少一線治療的寡轉移晚期NSCLC患者中的有效性和安全性，結果提示，聯合放療組ORR(36%vs.18%)和中位PFS(6.6個月vs.1.9個月)絕對值提高，但差異無統計學意義。

以上臨床研究數據提示，免疫聯合放療在早期可手術和局部晚期NSCLC患者中初步顯示出良好的協同療效，但在晚期NSCLC中似乎療效欠佳，可能原因在于放療是局部治療手段，雖然具有激活免疫應答作用，但對于轉移性病灶控制仍然欠缺。

因此，筆者認為免疫聯合放療可能成為新一代早期可手術和局部晚期NSCLC患者的有效治療策略，但聯合放療時機、劑量以及分割模式等問題有待深入研究，以進一步優化聯合模式。晚期NSCLC患者，目前仍應以免疫聯合化療為主，但在免疫聯合化療基礎上增加對寡轉移等局部病灶的放療是否可以進一步提高療效和生存率，仍然是值得探索的科學問題。

5 免疫聯合抗血管生成的適用人群

抗血管生成藥物不僅能逆轉血管內皮生長因子導致的免疫抑制效應，還可使腫瘤血管系統正常化，促進T細胞和其他免疫效應分子浸潤。因此，抗血管生成藥物與ICIs具有協同抗腫瘤的理論支持。

IMpower150研究[23]是首個證實ICIs+抗血管生成藥物+化療方案在一線治療轉移性非鱗NSCLC中，PFS及OS均有顯著獲益的Ⅲ期臨床研究，而且亞組分析顯示該聯合方案在表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)突變、肝轉移和高疾病負荷人群中均有顯著獲益。一項對在澳大利亞入組IMpower150研究的54例患者的回顧性分析顯示，該聯合方案在肝轉移、腦轉移和腦膜轉移的患者中應答良好，ORR分別為61%，57%和36%。TASUKI-52研究[24]是一項在亞裔人群中開展的比較納武利尤單抗和安慰藥聯合貝伐珠單抗+化療治療晚期非鱗NSCLC患者的Ⅲ期臨床研究，結果顯示，與安慰藥組相比，納武利尤單抗聯合貝伐珠單抗+化療可顯著提高患者PFS[12.1個月vs.8.1個月，HR=0.56，95%CI(0.43，0.71)，P<0.000 1]。SHR-1210-II-202研究[25]是一項旨在評估阿帕替尼聯合卡瑞利珠單抗治療晚期NSCLC療效的多中心、多隊列Ⅰ/Ⅱ期臨床研究。隊列1入組一線化療失敗的野生型非鱗NSCLC，結果提示，ORR為30.9%，疾病控制率(disease control rate，DCR)為81.9%，中位PFS為5.7個月，中位OS為15.5個月。隊列3入組一線化療失敗的非中央型肺鱗癌，結果提示，ORR為36%，DCR為84%，中位PFS為6.2個月，中位OS為13.3個月。2021年世界肺癌大會(World Conference of Lung Cancer，WCLC)大會上公布了隊列4“一線治療驅動基因陰性非鱗NSCLC”的研究結果，目前入組的25例患者中，ORR為40%，DCR為92%。NCT03628521[26]是一項旨在評估信迪利單抗聯合安羅替尼一線治療晚期NSCLC患者有效性和安全性的Ⅰb期研究，結果顯示入組的22例患者，ORR高達72.7%，DCR達100%，中位PFS為15個月。

基于以上研究數據，筆者認為對于EGFR-TKIs治療失敗的EGFR敏感突變患者、肝轉移患者，以及腫瘤負荷較大亟需疾病緩解的患者、腦或腦膜轉移的患者，可以選擇免疫+化療+抗血管生成藥物治療方案。此外，對于由于高齡或PS評分差等原因無法耐受化療或不愿意接受化療的患者，可以選擇免疫聯合抗血管生成藥物治療方案。

6 免疫聯合治療毒副反應的管理

免疫聯合化療的毒副反應發生情況具有以下特點[27-28]：①幾乎所有患者都會經歷1次以上TRAEs；②大部分患者發生的TRAE都為1或2級；③3級以上TRAE發生率在聯合治療組相對較高，但差異無統計學意義；④在化療基礎上聯合免疫治療不增加TRAE相關死亡率；⑤免疫相關不良事件(immune-related adverse events，irAEs)在免疫聯合化療組發生率顯著較高；⑥除了卡瑞利珠單抗治療中反應性皮膚毛細血管增生發生率比較高之外，其他ICIs的常見irAEs相似，包括甲狀腺功能減退或亢進、皮疹、肝炎、肺炎、結腸炎等。

隨著免疫治療的普及，發生irAEs的人群在不斷擴大，對臨床醫生關于毒副反應管理的能力也提出了挑戰，為了應對這一挑戰，中國臨床腫瘤學會也及時出版并更新了《免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南》。值得注意的是，該指南在參考國外已經發表的毒性管理經驗、共識、建議的同時，納入了大量中國人群的毒性數據，更具中國特色。免疫治療相關毒性管理的主要原則包括密切監測、早期發現、早期干預、分級處理，在指南指導下，相關臨床實踐也趨于成熟。

總體而言，筆者認為，ICIs治療安全可控，絕大部分患者預后良好，極少數患者(0.36%～0.38%)因為毒性導致死亡[29]，但是，ICIs 相關毒性發生機制至今尚未完全明確，目前治療很大程度上仍依賴于糖皮質激素[30]，而大劑量糖皮質激素沖擊治療一方面可能導致免疫抑制，影響免疫治療療效，另一方面也會帶來感染、骨質疏松、水鈉潴留等不良反應。因此，探索irAEs發生機制及開發新型治療策略應成為未來的研究重點。

7 討論

綜上所述，筆者推薦晚期NSCLC免疫聯合治療應用如下：①若驅動基因為陰性，根據PD-L1的表達進一步分為高表達(≥50%)和低表達(1%～<50%)或陰性(<1%)的患者；a.對于PD-L1高表達的患者，可采用免疫單藥治療，但如果疾病負荷較大，或者患者一般狀態較好，可以考慮增加化療；b.對于低表達或陰性的患者，均推薦一線使用免疫聯合鉑類為基礎的化療，除非存在治療有關禁忌證；c.若患者伴有肝轉移、腦轉移、胸腔積液或腫瘤負荷較大亟需緩解，可以考慮在免疫聯合化療的基礎上增加抗血管生成治療；d.若患者處于寡轉移狀態，可以在原發灶控制較好的情況下，增加放療控制轉移病灶；e.對于化療藥物的選擇，除病理類型外，還需考慮患者的一般狀態、對藥物特定毒副反應的耐受以及經濟狀況等因素。②若驅動基因為陽性，首選靶向治療，靶向治療耐藥后，首先考慮化療+抗血管生成治療，也可以考慮免疫+抗血管生成+化療四藥聯合方案，或者免疫聯合化療或抗血管生成治療。

免疫聯合治療中仍然存在很多問題。首先，免疫聯合化療時，化療藥物的最佳劑量和療效尚未明確；其次，不同ICIs和不同化療藥物排列組合的療效差異尚無定論；第三，免疫聯合抗血管生成治療的適用人群還需要前瞻性臨床研究加以驗證；第四，免疫聯合放療時，放療的最佳時機和分割劑量也有待探索。期待未來在國內開展更多的臨床試驗和轉化醫學研究，創造出更多的中國數據，為免疫聯合治療策略的精準優化提供來自中國的循證醫學證據。