枸杞葉現代研究進展與資源化利用展望△

宿樹蘭，郭盛，朱悅，嚴輝，錢大瑋，段然，康宏杰，郭蘭萍，段金廒*

1.南京中醫藥大學 江蘇省中藥資源產業化過程協同創新中心/中藥資源產業化與方劑創新藥物國家地方聯合工程研究中心/國家中醫藥管理局中藥資源循環利用重點研究室/江蘇省方劑高技術研究重點實驗室，江蘇 南京 210023；2.寧夏枸杞創新中心，寧夏 銀川 750002；3.中國中醫科學院 中藥資源中心，北京 100700

茄科（Solanaceae）枸杞屬（Lycium）多年生落葉灌木植物寧夏枸杞Lycium barbarumL.和枸杞L.chinenseMill.被《中華人民共和國藥典》2020 年版收錄，作為枸杞子和地骨皮的基原植物[1]。枸杞葉（俗稱天精草）為寧夏枸杞或枸杞的嫩莖葉，具有補虛益精、清熱、止渴、祛風明目之功效。在我國應用歷史悠久，自古便作為藥食兩用品種。枸杞葉藥用始見于魏晉《名醫別錄》，其中記載“冬采根，春夏采葉，秋采莖實。陰干”[2]?！端幮哉摗酚涊d“枸杞，臣，子、葉同說，味甘，平。能補益精，諸不足，易顏色，變白，明目，安神，令人長壽……主患眼風障，赤膜昏痛，取葉搗汁注眼中，妙”[3]73。《本草綱目》記載枸杞葉功效為“除煩益志，補五勞七傷，壯心氣，除熱毒，散瘡腫，除風明目”[4]。最早關于枸杞葉食用的記載為三國時期陸璣所著《毛詩草木鳥獸蟲魚疏》，其中記載“一名苦杞，一名地骨。春生作羹茹，微苦，其莖似莓，子秋熟，正赤，莖、葉及子，服之輕身益氣爾”[5]。可見，枸杞葉在歷代本草中多有闡述，且多載于枸杞子項下。

現代研究發現，枸杞葉富含黃酮類[6-7]、酚酸類[8]、多糖類[9-10]、甾體類，以及甜菜堿、精胺和亞精胺類等多類型資源性化學成分[11]。此外，枸杞葉中還含有蛋白質、褪黑素、類胡蘿卜素、氨基酸類等營養物質[12-13]。研究表明，枸杞葉具有抗氧化、降血糖、調血脂[14]、神經保護[15]、抗腫瘤、抗菌等多種生物學活性。其中，枸杞葉多酚類成分具有顯著的抗氧化活性[16]；枸杞葉黃酮類和酚酸類成分具有抗高血糖和抗高脂血癥的作用，可通過抑制高血糖介導的腎臟氧化應激和炎癥反應來改善糖尿病腎損傷[14]。由此可見，枸杞葉展現出令人關注的資源利用價值和開發應用前景。本文通過對近年來枸杞葉資源性化學物質研究、傳統功效表征及生物學活性評價，以及降血糖作用機制等方面的研究進展進行梳理、歸納分析，提出并構建枸杞葉資源化利用及高附加值產品開發途徑，以期為枸杞葉資源價值創新、資源利用效率提升、資源產業鏈延伸和健康產業發展提供科學依據與有益參考。

1 枸杞葉資源性化學物質研究

1.1 黃酮及酚酸類成分

黃酮類和酚酸類成分是枸杞中含量豐富的多酚類化合物。枸杞葉是富含多酚類成分的部位，也是營養價值較高的食品新資源。研究發現，寧夏枸杞葉中黃酮類成分含量為枸杞果實中的10 倍，且栽培品高于野生品[7]。“寧杞菜1號”葉中黃酮類成分質量分數顯著高于其他品種，達55.77 mg·g-1[16]。截至目前，從枸杞葉分離獲得的黃酮類成分主要包括槲皮素、山柰酚及以其為苷元的糖苷類成分（圖1），包括蘆丁、異槲皮苷、槲皮苷、槲皮素-3-O-蕓香糖苷-7-O-葡萄糖苷、山柰酚-3-O-蕓香糖苷等[13，17]。其中，蘆丁含量最高，占總黃酮含量的92%。

據報道，采用高效液相色譜法（HPLC）及波譜分析法，還從枸杞葉中分析鑒定出5，7，3′-三羥基-6，4′，5′-三甲氧基黃酮、金合歡素、金合歡素-7-O-α-L-鼠李糖基-（1→6）-β-D-葡萄糖苷等5 個黃酮類化合物[18]。研究表明，枸杞葉中蘆丁含量高于寧夏枸杞葉，寧夏枸杞葉中槲皮素含量高于枸杞果實中的含量[19]。對不同采收期的枸杞葉總黃酮進行分析發現，5 月采集的枸杞葉總黃酮質量分數最高，可達1.99%[20-21]。枸杞葉中代表性酚酸類成分主要有綠原酸、龍膽酸、對香豆酸、咖啡酸、阿魏酸、單咖啡?？鼘幩帷⒍Х弱？鼘幩帷⑽乎？崴岬萚22]（圖1）。

圖1 枸杞葉中代表性黃酮類、酚酸類成分化學結構

1.2 生物堿類成分

枸杞葉中含有多種生物堿類化合物，包括甜菜堿、阿托品、膽堿、東莨菪堿等（圖2）[23]。其中，甜菜堿質量分數約為14 mg·g-1，遠高于枸杞子[24]。最先從枸杞葉中分離得到的生物堿為具有降壓、抗脂肪肝等作用的甜菜堿，之后又分離出具有順式（cis-）和反式（trans-）2 種異構體的Nα-肉桂酸基組氨及Nα-肉桂?；?N2-甲基組氨[25]。食物麥麩中甜菜堿質量分數較高（1.34%），與枸杞葉中甜菜堿質量分數相當，因此枸杞葉可作為提取甜菜堿的植物新資源。

圖2 枸杞葉中代表性生物堿類成分的化學結構

1.3 多糖類成分

枸杞葉中多糖類成分質量分數達10.23%[26]，主要由中性糖和半乳糖醛酸等組成。其中，中性糖由鼠李糖、半乳糖、阿拉伯糖、葡萄糖、木糖和甘露糖等組成。從枸杞葉中分離純化出枸杞糖蛋白LBLP5-A，其相對分子質量為1.13×105，糖組成為鼠李糖、阿拉伯糖和半乳糖，相對摩爾比為0.5∶1.9∶1.0，糖質量分數為93.71%，蛋白質質量分數為4.60%。通過電噴霧質譜法（ESI-MS）進行結構解析發現，其為一系列寡糖，結構為阿拉伯糖（0→6）-半乳糖（0→8）-鼠李糖（0→1），具有較好的抗氧化活性，質量濃度＞2.5 mg·mL-1，表現出比維生素C 更強的氧自由基清除活性、還原力和羥自由基清除能力[10]。對天精草中粗多糖含量進行分析發現，天精草中粗多糖質量分數在7—9 月隨時間的推移而增長，最高可達21.4%[27]。

1.4 營養類物質分析與評價

據報道，枸杞葉富含營養物質，包括碳水化合物40%、粗脂肪3%、粗纖維7%；粗蛋白質質量分數高達14%，高于枸杞果實，比稻米、玉米、小麥高60%，是除大豆以外蛋白質含量最高的品種，且不含膽固醇，因而比動物性蛋白質更具營養價值。

1.4.1氨基酸及蛋白質 枸杞葉中含有18 種氨基酸，總質量分數高達120.2 mg·g-1，其中包括賴氨酸、蘇氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、色氨酸8 種必需氨基酸，質量分數依次為7.2、5.9、1.2、6.8、5.8、8.7、5.1、2.4 mg·g-1，均遠高于枸杞果實[28]。不同葉用枸杞新品種營養成分研究發現[29]，“寧杞9 號”枸杞多糖和脂肪含量均高于其他品種，且脂肪含量是“天精3 號”的2 倍多，蛋白質含量高于天精系列?！疤炀? 號”甜菜堿質量分數最高（4.46%），顯著高于其他品種。

1.4.2微量元素 枸杞葉中鐵含量豐富，可達0.892 mg·g-1，是枸杞子的10 倍[30]。此外，尚含有鈣、鋅、鎂、硒、錳、鈷、銅等多種無機元素[31]。研究發現，枸杞葉與枸杞子均含有機鍺。鍺能提高人體巨噬細胞吞噬能力、有效防治癌癥、提升機體免疫力[32]。

1.4.3維生素 研究表明，枸杞葉中富含維生素C（抗壞血酸），還含有維生素B1（硫胺素）、維生素B2（核黃素）、維生素B3（尼克酸）、維生素E等[29]。而枸杞葉中β-胡蘿卜素質量分數達0.043 3 mg·g-1[33]，可以補充維生素A，維持眼睛和皮膚的健康，改善夜盲癥、皮膚粗糙等狀況，有助于身體免受自由基傷害。

2 枸杞葉傳統功效表征與生物活性評價

2.1 補虛益精功效及生物活性評價

《藥性論》將枸杞葉補益之效概括為“補益精，諸不足”[3]73；《本草經集注》中記載“其葉可作羹，味小苦。世諺云：去家千里，勿食蘿摩，枸杞，此言其補益精氣，強盛陰道也”[34]，認為枸杞葉補益精氣，強盛陰道；《食療本草》記載枸杞“堅精骨”“去虛勞”，“強盛陰道”同“益陽事”[35]?，F代研究表明，枸杞葉補虛益精功效表征較為復雜，多集中體現在抗炎、抗氧化、抗疲勞、耐缺氧及神經保護作用等生物活性。

2.1.1抗炎、抗氧化活性 最近研究報道，寧夏枸杞葉70%乙醇提取物（LL）對腸道炎癥和內質網應激的影響，在極化的Caco-2 細胞上測定細胞旁通透性、抗氧化和抗炎反應[36]。在MEF-knockout 細胞系上評價內質網（ER）應激途徑和促炎細胞因子，對飼喂脂多糖誘導炎癥的高脂飼料小鼠的腸道功能進行評價，結果顯示，無論有、無炎癥，LL 預處理均加強了腸上皮細胞間緊密連接的完整性，減少了一氧化氮產生。此外，LL 通過胰島素受體1α（IRE1α）和剪切型X-box 結合蛋白1（XBP1）在體外及在小鼠炎癥腸中抑制ER 應激和炎癥反應，以IRE1α-XBP1 依賴的方式凸顯LL 的抗氧化和抗炎功能。分析發現，70%乙醇提取物中主要為多酚類成分，包括O-香豆酸、夾竹桃素B、石斛素C、檸檬素C、莽草酸、二氫咖啡酸等。枸杞芽葉高純度黃酮（質量分數為97%，其中蘆丁3%）具有顯著的體外抗氧化活性[37]。研究發現，枸杞葉多糖（LBP）可通過改變小鼠腸道微生物群和抑制炎癥改善過敏性哮喘[38]。枸杞葉多酚和黃酮類化合物具有抗氧化和抗DNA 損傷活性，且對DNA 保護作用強于枸杞子[39]。此外，尚有報道枸杞葉具有增強老年小鼠運動耐力、提高機體抗氧化作用，其機制與枸杞葉清除自由基、抑制單胺氧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶活性有關[40]。

2.1.2抗疲勞、抗缺氧及增強機體免疫活性 研究發現，枸杞葉茶能夠顯著延長小鼠游泳持續時間，延長動物在常壓缺氧和低溫狀態下的存活時間，提示枸杞葉具有抗疲勞、降低耗氧和抗低溫的作用[41]；能顯著延長小鼠的缺氧存活時間，增加血漿總超氧化物歧化酶（SOD）活性[42]。此外，枸杞葉還能增強小鼠體液免疫及細胞免疫的能力[43]。

2.1.3神經保護活性 研究表明，寧夏無果枸杞葉的乙醇提取物（FLE）能夠促進衰老小鼠海馬區神經細胞增殖，提高凋亡蛋白B 淋巴細胞瘤-2 基因（Bcl-2）表達，降低Bcl-2 相關X 蛋白（Bax）、天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶（Caspase-3）蛋白的表達，減少神經細胞凋亡，發揮抗衰老作用[44]。寧夏無果枸杞芽的乙醇提取物能夠改善自然衰老小鼠的學習記憶能力，其機制可能與上調腦組織中神經細胞黏附分子表達、上調腦組織中乙酰膽堿轉移酶的活性、提高腦組織中乙酰膽堿含量、上調叉頭框蛋白O1（FoxO1）、β-連環素（p-catenin）表達，進而抑制機體組織細胞的氧化應激損傷有關[45]。

2.2 清熱、止消渴、明目功效表征及其生物活性評價

枸杞葉止消渴的論述最早見于《神農本草經》，其中記載“主五內邪氣，熱中消渴，周痹。久服，堅筋骨、輕身、不老”[46]122。《本草蒙筌》記載“葉搗汁注目中，能除風癢去膜。若作茶啜喉內，亦解消渴強陰。諸毒煩悶善驅，面毒發熱立卻?！盵47]消渴即現代糖尿病，因此枸杞葉的清熱、止消渴功效表征多集中于降血糖、調血脂、抑菌抗炎等生物活性。

2.2.1降血糖、調血脂活性 《神農本草經》記載枸杞“主熱中消渴”[46]122；《小品方》記載，以枸杞枝葉為君藥的枸杞湯治療消渴[48]。最新研究發現，枸杞葉甲醇提取物具有明顯的α-淀粉酶抑制活性，且有濃度依賴性，尤其是其中所含綠原酸、水楊酸和咖啡酸的抑制作用最為顯著[49]。枸杞葉乙酸乙酯提取物具有抗高血糖和抗高脂血癥的作用，機制是調節氧化應激，其活性成分為酚酸類[50]。枸杞葉提取物可通過抑制高血糖介導的腎臟氧化應激和炎癥反應來改善糖尿病腎病[51]。進一步研究發現，枸杞葉多糖降血糖機制與抑制丙二醛（MDA）生成量升高、抑制α-糖苷酶活性、增加受損胰島細胞內的SOD 活性有關；枸杞葉黃酮類成分主要影響胰島β細胞功能而起到降血糖作用[52]。槲皮素等多酚類成分可通過增加胰島素敏感性發揮預防和治療糖尿病作用，其中過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）和蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）為主要的胰島素增敏靶點。枸杞葉中多類型活性成分降血糖作用機制見圖3。此外，枸杞葉總黃酮可以產生抗抑郁效果，能有效緩解抑郁模型實驗動物行為異常的情況，其抗抑郁活性機制與提高機體抗氧化應激水平、促進腦源性神經營養因子（BDNF）表達和神經保護活性有關[53]。

圖3 枸杞葉中多類型活性成分降血糖作用分子機制示意圖

2.2.2抑菌活性 研究表明，寧夏枸杞芽葉中萜類化合物、黃酮類及生物堿類物質對金黃色葡萄球菌具有抑制活性；枸杞葉水提物對銅綠假單胞菌、大腸桿菌均具有一定程度的抑制作用，最小抑制濃度為20 mg·mL-1，但對鏈球菌、革蘭陰性菌抑制作用較弱[54]。通過體外抑菌實驗發現，枸杞葉提取物對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌的抑菌活性比寧夏枸杞葉提取物強，尤其對枯草芽孢桿菌的抑菌活性最強[55]。

2.2.3祛風明目功效 《藥性論》首次提出枸杞葉味甘，將其祛眼疾之效概括為“明目”[3]73。《中藥大辭典》《中華本草》中亦沿襲其“清熱明目”功效，主治目赤昏痛、障翳夜盲等癥[56]?！短绞セ莘健贰妒備洝肥珍涜坭饺~方劑13 首，其中以枸杞葉治療眼赤、澀痛與翳障等眼疾的方劑2 首[57]。經檢索，目前該方面的現代研究文獻少見報道，值得深入研究與開發。

3 枸杞葉資源化利用途徑與產品開發

3.1 枸杞葉藥材資源品質評價及質量標準提升研究

目前，枸杞葉以“枸杞茶”之名已收錄至《寧夏中藥材標準》2018 年版，基原為茄科植物寧夏枸杞L.barbarum的干燥葉，其性平，味甘，具有滋補肝腎、養血益精、明目潤肺的功效，用于肝腎陰虛、精血不足、腰膝酸軟、眩暈耳鳴、面色萎黃、須發早白、失眠多夢、遺精不育、內熱消渴、目昏不明、肺癆久咳等[58]。可見，枸杞葉具有重要的藥用資源價值，但其質量標準方面研究較少，內容較為簡單。因此，基于枸杞葉傳統功效和主治病癥，通過對枸杞葉的系統研究，賦予其藥性科學內涵，從生產工藝、傳統功效表征、多指標質量控制、質量標準研究、毒理學與安全性評估等方面進行深入研究，提升枸杞葉藥材質量標準，為其進入《中華人民共和國藥典》提供科學依據和有效支撐，也為該資源的深度開發和精細化利用提供科學依據。

3.2 枸杞葉藥用價值及其醫藥/功能產品開發

枸杞葉富含多糖類、蘆丁等黃酮類、綠原酸等酚酸類及甜菜堿等成分，是我國茄科枸杞屬重要醫藥健康資源。研究發現，枸杞葉中多類型成分具有良好的降血糖、調血脂、抗氧化、增強機體免疫功能及神經保護等多種生物學活性，在藥品和保健用產品開發方面具有廣闊的應用前景。例如，枸杞葉黃酮類、酚酸類及多糖類均具有較好的降血糖、調血脂的作用，其作用機制涉及調節氧化應激、α-糖苷酶抑制活性及胰島素增敏作用等，且其改善糖尿病并發眼損傷、腎損傷為其重要優勢和特色。因此，開發具有特色優勢的針對高糖引起的內分泌代謝紊亂性疾病藥物或功能產品具有良好的前景。

目前，已有發明專利《一種含有枸杞葉的降血糖藥物組合物及其制備方法和用途》[59]。其中，枸杞葉與湖北海棠葉按質量1∶1 組合，用于降血糖食品、保健品或藥物的制備，發揮兩者的協同增效作用，提升降血糖效果。亦有采用枸杞葉芽進行多糖的制備，用于抑制二肽基肽酶4（DPP4）酶活性，作為保健品輔助治療2 型糖尿病[60]。采用枸杞葉制備多酚類成分，具有良好的抗氧化活性與α-葡萄糖苷酶抑制活性[61]，在醫藥及食品方面具有良好的應用前景。

3.3 枸杞葉的高營養價值及其食用/飼用產品開發

枸杞葉作為藥食兩用的重要資源，其營養價值越來越受到關注和認可。枸杞葉中富含營養物質蛋白質、人體必需氨基酸、鈣等無機元素及維生素C、葉黃素、多糖等多種營養物質，易于消化，具有較高營養價值。因此，開發枸杞葉食用營養產品具有良好的基礎和市場前景。枸杞葉別稱枸杞菜、地仙苗，是營養價值極高的蔬菜之一，目前市場上已有枸杞葉茶、枸杞葉蔬菜、枸杞葉餅干、枸杞葉面包、枸杞葉掛面等功能食品[62]。一種緩解視疲勞枸杞葉固體飲料及其制備方法的發明專利以枸杞葉水提物、甜菊糖苷、葡萄糖酸鋅及抗壞血酸進行組合，制備緩解視疲勞的枸杞葉固體飲料，具有良好抗氧化活性和緩解視疲勞功能[63]。但枸杞葉產品存在附加值低、產品規模小的不足。因此，亟待開發高附加值的高端產品。

除上述營養物質外，枸杞葉中甜菜堿亦可促進營養物質吸收，使其在提高畜禽生產性能、提升畜禽肉品質及促進免疫能力等方面具有良好的開發前景[64]。研究發現，枸杞葉具有較高的無氮浸出物，其瘤胃降解速度較快，易于消化，飼用價值高，尤其是枸杞葉干物質36 h 瘤胃降解率達到86.32%[65]。因此，針對目前中獸藥飼料添加劑領域的減抗、替抗的市場需求，枸杞葉作為高品質飼料及飼料添加劑展現出在增強免疫、抑菌抗炎等方面的良好應用前景。

3.4 基于枸杞葉“易顏色，變白”功效的護膚產品開發

枸杞葉在《藥性論》中就有“易顏色，變白”之功效的記載[3]73?，F代研究也發現，外用枸杞葉總黃酮能清除皮膚組織的自由基，增強皮膚抗紫外線能力，防止中波長紫外線對皮膚的損傷[66]；且不同濃度枸杞葉提取物能保護人真皮成纖細胞減少光損傷[67]。枸杞葉水溶液提取物對長波紫外線損傷人皮膚成纖維細胞有一定的保護作用[68]。研究表明，枸杞葉中的多酚類成分也具有清除自由基、抗氧化的作用[69]。此外，枸杞多糖具有明顯的保護皮膚細胞免受光損害的能力[70]和優越的保濕性、吸附性，被認為是優質的功能性化妝品添加劑。例如，法國歐萊雅公司已申請了將枸杞多糖粗提物作為美顏抗皺復顏補水等高端化妝品添加物的相關專利[71-72]。因此，以枸杞葉黃酮、多酚、多糖等多類型活性成分研制開發具有防紫外線、抗氧化、酪氨酸酶抑制等作用的護膚乳、護膚水，可以對皮膚起到保護和美白等作用[73]。

4 小結與展望

4.1 枸杞葉資源儲量較大，其產業規模亟待拓展

隨著對枸杞資源研究的不斷深入與市場需求量的擴大，寧夏枸杞栽培區域逐漸擴大，枸杞資源產業發展越來越受到人們的關注和國家政府的重視和支持[74]，已成為近年來我國西北地區重點打造的特色產業之一。據統計，2020 年全國寧夏枸杞種植面積達250 萬畝（1 畝≈666.67 m2），鮮果年產量近200 萬t，其中尤以甘肅、青海、寧夏種植面積較大，已呈現規?；洜I、集約化管理的發展趨勢[75]。枸杞葉作為枸杞子藥材生產過程中的主要副產物，除少量作為茶飲外大量廢棄，造成資源浪費。目前，果用枸杞在栽培過程中，年產廢棄葉片資源近百萬噸，尚無有效的高值化利用途徑；而葉用枸杞僅以其嫩葉、芽作茶飲或時鮮蔬菜食用，市場銷量有限，產業規模較小。越來越多的研究發現，枸杞葉具有抗氧化、降血糖、調血脂、增強免疫、神經保護等多方面的資源價值，枸杞葉及其提取物或資源性物質在藥用、保健、食用及新資源開發等方面具有廣泛的應用前景。因此，基于枸杞葉（天精草）的本草傳統藥用、食用等記載及現代研究結果，多途徑、多層次開發利用，高附加值產品的研發成為枸杞葉資源產業的必然發展趨勢，也為寧夏枸杞綜合發展產業體系形成提供重要支撐。

4.2 枸杞葉具有多途徑利用價值，亟待高附加值產品開發

枸杞是我國重要的藥食兩用植物資源，也是重要的經濟植物資源?；阼坭饺~傳統功效的本草典籍記載，采用現代科學技術賦予枸杞葉藥性的科學內涵，是枸杞葉藥材資源開發與利用的前提和基礎。依據枸杞葉具有的補虛益精、清熱、止渴、祛風明目功效，借助系統生物學、藥理藥效學、生物信息學及分子生物學等方法技術，多層次揭示枸杞葉傳統功效的科學內涵，在中醫藥本草典籍古方化裁的基礎上，開展枸杞葉止消渴有效方藥的優化與評價，開發具有一定優勢和特色的，適宜于糖尿病及其并發眼底病變、腎損傷等的藥物或功能保健產品。

綜上所述，基于國內外市場對枸杞資源的需求及開發前景，充分利用我國枸杞這一得天獨厚的黃河流域區域生態優勢資源，創新枸杞葉資源價值，多途徑、多層次開發多類型資源性產品群，改變枸杞產業產品品類單一、干果獨大的局面，推動形成枸杞子、枸杞葉“雙輪驅動”，枸杞果用、葉用、莖用“三業”并舉，食用、藥用枸杞差異化發展的枸杞產業發展新局面，延伸枸杞資源產業鏈，促進枸杞產業高質量發展，服務于黃河流域生態保護、高質量發展先行區建設和鄉村振興戰略實施。