右美托咪定對非體外循環冠脈搭橋術患者腦功能和炎性反應的效果評價

李蔚 張子檀 劉悅 韓建民 韓婷婷

冠狀動脈疾病是威脅全球人類健康的主要心血管疾病，是發達國家的主要死亡病因之一，約占死亡病例總數的1/3，其發病率呈現逐年增長的趨勢[1]。冠狀動脈搭橋術(CABG)是目前國際上公認的治療冠狀動脈狹窄的有效方法[2]。然而，在術中缺氧缺血、過度炎性反應等均可能導致腦組織損傷，其發生率高達到30%～80%[3]。隨著醫療技術、有效藥物和介入治療的進步，傳統的CABG已經逐漸被非體外循環冠脈搭橋術(OPCAB)所取代。OPCAB在操作中，心臟始終處于跳動狀態，機體的血液循環完全由心臟支配，避免了體外循環帶來的不良反應，術后出血量可能更少，患者恢復更快，脫離呼吸機時間、在監護室滯留時間以及出院時間都相應縮短[4,5]。OPCAB在手術中引起的炎性反應或血流動力學波動均可造成不同程度的腦損傷。為減少術后炎性反應，穩定血流波動，在手術過程中，麻醉藥的選擇尤為重要。右美托咪定(Dex)是一種強效、高選擇性的 a2腎上腺素能受體激動劑，具有鎮痛、鎮靜、抗遺忘、穩定血流動力學以及減少炎性反應而不產生呼吸抑制等作用，已在臨床中廣泛應用并認為是安全有效的輔助手段[6]。因此，本研究旨在通過觀察Dex對40例OPCAB手術患者的腦功能和炎性反應的影響，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取河北醫科大學第二醫院2017至2019年收治的行OPCAB的 40 例患者，男24例，女16例; 年齡55～69歲；體重50.4～64.9 kg；ASA(美國麻醉協會評分) 分級: Ⅱ級26例，Ⅲ級14例。采用隨機數字表法分為對照組(C組)20例，試驗組(D組)20例。納入標準：(1)患者臨床癥狀明顯但內科治療無效；(2)無OPCAB手術禁忌證;(3)術前均無神經及腦血管疾病，無肝腎功能障礙，無心率失常及傳導阻滯；(4)無藥物過敏史；(5)對本研究知情同意。

1.2 研究方法 所有患者進入手術室后給予常規監測：連接監護儀，連續監測血壓、心電圖、脈搏、血氧飽和度、體溫、血二氧化碳分壓等。靜臥5 min后，經左側橈動脈穿刺監測動脈內測壓。D組患者麻醉誘導前10 min，右美托咪定注射液負荷劑量0.5 μg/kg，輸注10 min后，改為0.4 μg·kg-1·h-1直到手術結束。C組患者給予等速度等容量的0.9% 氯化鈉注射液。除此之外，2組患者其他麻醉過程完全相同。

1.3 觀察指標

1.3.1 腦損傷標志物檢測：靜脈采血4 ml，酶聯免疫吸附測定法(ELISA)檢測血漿S-100β蛋白和血漿特異性烯醇化酶(NSE)濃度。

1.3.2 血氣分析指標檢測：麻醉后，分別在切皮前(T0)、麻醉后(T1)、手術結束時(T2)及手術結束后12 h (T3)，術后24 h (T4)抽取橈動脈血和頸內靜脈球部血5 ml，采用血氣分析儀測定腦氧代謝相關指標：頸靜脈球部血氧飽和度(SjvO2)、動脈-頸內靜脈血氧含量差(AVDO2)、腦氧攝取率[CE(O2)]。

1.3.3 炎性指標檢測：ELISA法檢測靜脈血中IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-10、HMGB-1的濃度。

1.3.4 認知功能指標檢測：在術前1 d以及術后第1、3、7天對患者認知功能進行觀察，采用蒙特利爾認知功能評估(MOCA)問卷以及簡易精神狀態量表(MMSE) 進行評分。MOCA總分30分，以<26分為臨界值(受教育年限不足12年加1分)，低于臨界值考慮存在認知功能障礙。MMSE總分30分，根據患者的文化程度劃分認知障礙的標準，一般文盲≤17分，小學文化≤20分，中學文化≤24分，在標準分數以下考慮存在認知功能障礙。

1.3.5 觀察臨床療效指標檢測：患者術后通氣維持時間、麻醉蘇醒時間及住院時間。

2 結果

2.1 2組患者一般資料比較 2組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者一般資料比較 n=20

2.2 2組患者腦損傷標志物比較 D組在T2、T3、T4時間點的血清S-100β蛋白和NSE蛋白水平均明顯低于C組，差異有統計學意義(P<0.05)；2組患者術后T2、T3、T4時間點的血清S-100β蛋白和NSE蛋白水平均高于T0、T1時間點，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者血清 S-100β 蛋白和 NSE蛋白隨時間變化比較

2.3 2組患者腦氧代謝指標比較 與術前T0相比，2組患者在術后T2、T3時間點的AVDO2、CE(O2)水平明顯升高，SjvO2水平下降(P<0.05)；與C組相比，D組在T2、T3時間點的SjvO2水平升高，而AVDO2、CE(O2)水平明顯降低，且升高或降低的幅度低于C組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者腦氧代謝指標隨時間變化比較

2.4 2組患者認知功能的比較 通過MOCA和MMSE評分可知，2組患者在術前均未出現認知功能障礙，但是在術后均出現不同程度的認知功能障礙，隨著術后康復逐漸好轉；與C組患者相比，D組患者出現認知功能障礙明顯減低，并且在術后恢復認知能力更快(P<0.05)。見表4、5。

表4 2組患者MOCA評分的比較 n=20，分，

表5 2組患者MMSE評分的比較 n=20，分，

2.5 2組患者臨床療效的比較 應用Dex的D組患者在術后通氣維持時間、麻醉蘇醒時間、住院時間明顯低于C組(P<0.05)。見表6。

表6 2組患者臨床療效比較

2.6 2組患者炎癥反應的變化比較 2組患者術后T2、T3時間點的IL-1β、IL-6、TNF-α、HMGB-1以及IL-10水平均高于T0、T1。與C組相比，D組中IL-1β、IL-6水平在T2時明顯減低(P<0.05)；TNF-α水平在T2、T3時均明顯減低(P<0.05) ；HMGB-1水平在T2、T3、T4時均減低(P<0.05)；而IL-10水平在T2時D組明顯高于C組(P<0.05)。見表7。

表7 2組患 、IL-6、TNF-α、HMGB-1、IL-10隨時間變化的比較

3 討論

心臟手術后腦損傷主要由術中腦組織缺血缺氧和炎性應激反應等引起。非體外循環冠脈搭橋術(OPCAB)是全身麻醉手術，在麻醉誘導期患者可出現劇烈的血流動力學波動，可引起腦組織缺血、缺氧，嚴重者可出現腦功能損傷，甚至腦梗死[7]。因此，選用恰當的麻醉藥物來避免腦功能受損，對手術成功至關重要。在本研究中，我們評估了OPCAB手術中使用Dex對腦功能和炎性反應的影響。

S-100β蛋白與NSE蛋白是腦神經損傷的兩種典型標記物。S-100β蛋白主要存在于神經膠質細胞，當腦組織缺血缺氧時進入腦脊液，且其血液中濃度與腦神經膠質細胞損傷程度直接正相關，是神經膠質細胞受損的標志酶；NSE蛋白存在腦神經元中，是一種糖酵解酶，發生腦損傷后，血清中濃度與腦損傷的嚴重程度呈直接正相關，且敏感度和特異度均非常高[8,9]。所以可以通過觀察 S-100β蛋白、NSE蛋白的血清濃度來直接反映在OPCAB手術中應用Dex對腦功能的保護作用。本研究結果顯示，S-100β蛋白與NSE蛋白在術后的水平顯著高于術前，說明行OPCAB手術可能會造成腦損傷的風險。當在OPCAB手術中，應用Dex行麻醉時，可以明顯減少S-100β蛋白與NSE蛋白濃度的升高，說明對腦功能起到了明顯的保護作用，有效防止術后腦損傷的發生。

OPCAB手術過程中的應激反應，將增加交感神經的興奮性，導致患者血流動力學波動，從而影響到腦氧代謝的平衡。腦氧代謝是指腦血液供應與腦代謝所需間的平衡關系，能夠準確地反映腦血液循環狀態。當腦血流減少時，腦組織為維持正常代謝需要，需要提高CE(O2)，導致腦循環靜脈血中氧含量下降，即頸SjvO2降低，進而導致AVDO2)增大；反之，腦血流增多超過代謝需要時，CE(O2)會相對減少，降低AVDO2，導致SjvO2增高[10,11]。因此，SjvO2、AVDO2及 CE(O2)水平變化是反映腦氧代謝平衡的標志性指標，當三者出現嚴重失調時，將會造成腦功能損傷[12]。本研究結果顯示，與術前T0相比，2組患者在術后T2、T3時間點的AVDO2、CE(O2)水平明顯升高，SjvO2水平下降，且均在T3后逐漸恢復，提示患者行OPCAB手術改變了腦氧代謝平衡；與C組相比，D組在T2、T3時間點的SjvO2水平升高，而AVDO2、CE(O2)水平降低，更加明顯的是D組中SjvO2、AVDO2、CE(O2)水平維持了相對平穩的改變，提示在OPCAB手術中應用Dex更加有助于維持腦氧代謝平衡。

心臟手術往往會導致患者發生炎性反應，嚴重者將引發全身炎性反應綜合征 (systemic inflammatory response syndrome, SIRS)，嚴重威脅著全身臟器的功能，甚至引起不可恢復的損傷，其中就包括腦損傷。Dex可以間接降低副交感神經張力，從一定程度上抑制過度炎性反應的發生[13,14]。已有實驗表明ICU患者術中使用Dex有效地抑制了炎性介質的釋放(包括IL-6、TNF-α)，降低了SIRS的發生率[15]。IL-1β、IL-6、TNF-α是炎性的急性期反應蛋白，在SIRS中最早被釋放，是炎性早期的標志。IL-10是一種抗炎因子，可有效抑制IL-6和TNF-α的產生[16]。在本研究中，2組患者行OPCAB手術，均導致促炎因子IL-1β、IL-6、TNF-α和抗炎因子IL-10的升高，但使用Dex的D組患者促炎因子上升幅度更小，抗炎因子上升幅度更大，說明Dex可以使OPCAB手術引起的早期炎性反應處于低水平。HMGB-1是一種高度保守的DNA結合蛋白，以往研究認為HMGB-1主要在細胞核內起著骨架蛋白和轉錄調節的作用。但激活的單核巨噬細胞和神經元細胞可將HMGB-1分泌到細胞外，由于HMGB-1出現晚、持續時間長，可能處于炎性反應的后期階段，起著延長炎性反應的作用，是一種重要的晚期炎性介質[17]。在本研究中，通過不同時間點監測發現，在 T2、T3、T4時，應用Dex的D組患者HMGB-1 的表達水平均顯著低于對照組C組，說明Dex能夠顯著抑制OPCAB手術后的后期炎性反應，從而避免引起機體神經元細胞的過度應答和激活。總之，Dex通過對不同時期的炎性因子調控，減少了炎性反應對神經系統的損傷，避免發生腦功能受損。

認知功能障礙是心臟手術麻醉中極易出現的中樞神經系統嚴重并發癥之一，臨床表現多種多樣，主要表現為腦功能受損。接受OPCAB手術的患者，在手術期內不可避免的會產生一系列的身體狀態改變，如腦氧飽和度的降低，炎性因子過度釋放等，都會對患者的認知功能產生不同程度的損害[18]。MOCA與MMSE是目前臨床上應用最廣泛的認知功能篩查量表，主要用于各種類型的腦功能受損的認知障礙初步篩查[19]。本研究結果顯示，所有接受OPCAB手術的患者，均在術后有不同程度的認知功能障礙，具體表現為MOCA 和MMSE評分降低，而使用Dex患者的術后 MOCA 和MMSE評分降低更少，從術后認知障礙中康復速度也更快，說明Dex在OPCAB手術中使用有利于保護患者的認知功能。

心臟手術的創傷和術后過度的炎性反應，將會導致繼發性多器官損傷和功能障礙，影響術后轉歸(包括患者術后通氣維持時間、麻醉蘇醒時間及住院時間)和生活質量。本研究提示應用Dex的患者在術后通氣維持時間、麻醉蘇醒時間、住院時間明顯低于對照組，更加有利于術后患者的康復。

盡管已有研究證明了Dex在ICU治療中的保護作用，但筆者發現鮮有證據探討Dex在OPCAB中所起到的作用。在本研究中，我們評估了OPCAB手術中使用Dex對腦功能和炎性反應的影響。與以往的研究不同，本研究中描述的臨床試驗結合了臨床指標和炎性因子的檢測，多角度描述了Dex在OPCAB中具有良好保護腦功能的潛在臨床應用價值。