大劑量阿糖胞苷治療急性髓系白血病的臨床價值研究

黃遠穎，楊秋敏，司徒健瑜，張湘蘭

（1.陽江市人民醫(yī)院血液內(nèi)科；2.陽江市人民醫(yī)院肝膽胰外科，廣東陽江 529500）

急性髓系白血病（ acute myeloid leukemia，AML）是造血干細胞異常的克隆性惡性疾病，好發(fā)于成年和老年群體，且隨著歲數(shù)的增加，發(fā)病率呈上升趨勢，近年來有報道顯示，AML有年輕化趨勢，這可能與地域差異有關(guān)[1]。AML惡性程度高，3年生存率僅為17.65%~69.50%[2]。目前，對于AML患者的治療，臨床主要包含初始治療與后期治療，即誘導(dǎo)緩解治療與緩解后鞏固強化治療。AML患者身體各方面機能下降，且合并一種或多種基礎(chǔ)疾病，這給臨床治療增加難度[3]。因而，治療方案、合適藥物的選取非常重要，是當(dāng)前的研究熱點。阿糖胞苷屬細胞周期特異性抗腫瘤藥物，已在AML治療中廣泛應(yīng)用，已得到指南認(rèn)可，部分學(xué)者還認(rèn)為阿糖胞苷可作為治療AML的首選[4]。但近年來文獻對阿糖胞苷的臨床應(yīng)用提出不同意見，尤其是治療劑量的選用存在爭議[5]。為合理應(yīng)用阿糖胞苷，本研究收集68例AML患者作為研究對象，對比分析不同劑量阿糖胞苷的應(yīng)用價值，為臨床提供參考，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2020年6月在陽江市人民醫(yī)院住院治療的68例AML患者作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組34例。觀察組患者中男性19例，女性15例；年齡35~68歲，平均年齡（51.34±13.68）歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）18.05~25.00 kg/m2，平均BMI（22.69±1.77）kg/m2；FAB分 型：M17例，M217例，M46例，M53例，M61例。對照組患者中男性22例，女性12例；年齡32~66歲，平均年齡（50.85±14.07）歲；BMI 18.35~24.75 kg/m2，平均BMI（22.40±1.92）kg/m2；FAB分型：M18例，M215例，M48例，M52例，M61例。兩組患者性別、年齡、BMI及FAB分型比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)陽江市人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過，患者及其家屬均對研究知情并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《成人急性髓系白血病（非急性早幼粒細胞白血病）中國診療指南（2011年版）》[6]中關(guān)于急性髓系白血病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者年齡≥18歲；③患者意識清楚。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠哺乳期患者；②合并有嚴(yán)重心肺基礎(chǔ)疾病者；③肝腎功能不全者；④合并有其他惡性腫瘤或血液學(xué)疾病者；⑤治療期間主動要求退出者；⑥依從性差，未能完成治療者。

1.2 治療方法 兩組患者均接受一般治療，即柔紅霉素+阿糖胞苷聯(lián)合誘導(dǎo)治療方案。第1~3天，連續(xù)用藥3 d，靜脈滴注柔紅霉素（瀚輝制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H33020925，規(guī)格：20 mg/瓶）45 mg/m2，1次/d；第1~7天連續(xù)用藥，靜脈滴注阿糖胞苷（瀚暉制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20054695， 規(guī) 格：100 mg/瓶 ）150 mg/m2，1次/d。患者均連續(xù)治療3個周期（7 d為1個周期）。觀察組在完成3個周期治療后繼續(xù)使用阿糖胞苷，第1、3、5天分別給予200 mg/m2阿糖胞苷，靜脈滴注，2次/d。6次為1個療程，每個療程間隔2周，共4個療程。

1.3 觀察指標(biāo) ①在治療結(jié)束后評定療效[7]，記錄比較兩組完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）及疾病進展（PD）的例數(shù)。以（CR+PR）/總例數(shù)×100%計算顯效率。②比較兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。③分別在治療前后采用卡諾夫斯基評分（KPS）記錄兩組患者生活質(zhì)量，總分100分，評分越高，生活質(zhì)量越好。④在治療結(jié)束后進入隨訪，記錄患者預(yù)后。以治療結(jié)束至病情進展或隨訪截止時間為無病生存時間（DFS）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 20.0軟件進行數(shù)據(jù)處理，計數(shù)資料以[例(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料以（）表示，組間比較行獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較行配對樣本t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較 觀察組患者CR 18例，PR 12例，顯效率為88.24%，對照組患者CR 10例，PR 9例，顯效率為55.88%，觀察組患者治療后顯效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。兩組患者治療后隨訪均無失訪病例，觀察組治療后半年DFS 25例，DFS率為73.53%，對照組17例，DFS率為50.00%，觀察組患者DFS率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療效果比較 [例(%)]

2.2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者治療期間骨髓抑制、消化道反應(yīng)、肝功能損傷及感染發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P＞0.05)，見表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [例(%)]

2.3 兩組患者KPS評分比較 治療后兩組患者KPS評分均高于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），治療后觀察組KPS評分顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者KPS評分比較（分， ）

表3 兩組患者KPS評分比較（分， ）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。KPS：卡諾夫斯基評分。

組別 例數(shù) 治療前 治療后觀察組 34 78.53±6.97 86.45±5.06*對照組 34 76.69±7.83 80.12±5.71*t值 1.023 4.838 P值 0.310 0.000

3 討論

AML為起源于造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，為髓系造血干細胞惡性疾病。臨床表現(xiàn)特征為貧血、出血、發(fā)熱、代謝異常等，大多數(shù)患者發(fā)病急重，預(yù)后兇險，成年人和老年人發(fā)病率較高，該病的研究一直都是醫(yī)學(xué)界研究的重難點，當(dāng)前臨床治療AML的首選藥物是阿糖胞苷。AML病情進展迅速，預(yù)后兇險，從發(fā)病到惡化僅僅需要幾周，或者幾個月。患者通常表現(xiàn)出口腔出血、鼻腔出血、牙齦黏膜出血、眼底出血以及皮膚會出現(xiàn)瘀傷斑塊等現(xiàn)象，此外患者還會出現(xiàn)發(fā)熱、淋巴腫大等臨床癥狀。據(jù)國家相關(guān)研究數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示，我國中青年急性髓質(zhì)細胞白血病患者全身性緩解的概率是60%~80%，老年急性患者完全緩解的概率為40%~60%[8]。且有調(diào)查顯示有幾乎50%的老年患者可能會在3年之內(nèi)再次復(fù)發(fā)。對于老年人而言，由于各方面素質(zhì)的下降以及抗藥性的增加，其存活率僅為10%。基于此，對AML早期患者得到緩解后的持續(xù)鞏固以及治療方案的正確選擇至關(guān)重要，適合的治療方法能夠顯著提高生存率，提高生活質(zhì)量。

白血病為目前臨床上最常見的惡性腫瘤之一，其早期病變可能來源于造血干細胞的惡性腫瘤克隆性細胞病變。在這種疾病的早期發(fā)展階段，患者的骨髓結(jié)構(gòu)會出現(xiàn)異常變化，骨髓中會同時伴隨著含有大量的未成熟巨噬細胞以及原始免疫細胞，同時這些原始細胞通常會直接覆蓋、浸潤人的肝、脾以及肝內(nèi)淋巴等，從而對這些免疫器官在其原身體上所發(fā)揮的正常生理功能產(chǎn)生重大影響，對患者造血功能產(chǎn)生障礙以及對患者身心健康也形成影響[9]。伴隨著該病的進一步持續(xù)發(fā)展，患者還可能逐漸出現(xiàn)諸如肝心力衰竭、肝臟疾病及電解質(zhì)紊亂、高尿酸高脂血癥等多種并發(fā)癥。在目前臨床對于AML的早期治療當(dāng)中，化療以及其他靶向藥物治療仍然是主要的治療方式。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)水平的不斷進步發(fā)展之下，AML預(yù)后得到顯著改善。

阿糖胞苷仍然是目前治療該病的早期首選標(biāo)靶藥物。本研究顯示，治療后觀察組顯效率顯著高于對照組，提示大劑量阿糖胞苷被用于誘導(dǎo)治療后，可發(fā)揮鞏固療效作用，對改善AML患者預(yù)后作用顯著。阿糖胞苷主要作用于患者細胞DNA，對DNA的復(fù)制、合成功能產(chǎn)生作用，從而阻止腫瘤細胞的生長與擴散[10]。當(dāng)阿糖胞苷與患者體內(nèi)的核苷三磷酸結(jié)合，進一步抑制DNA聚合酶的合成，從而抑制細胞DNA聚合及合成。此外，大量的磷酸阿糖胞苷還可以直接降低腫瘤細胞的抗藥性，有效控制AML早期患者病情，改善預(yù)后[11]。本研究結(jié)果還顯示，治療后觀察組KPS評分高于對照組，可能與此有關(guān)。

但在大劑量使用阿糖胞苷時，其自身生理毒性逐漸突出，有報道認(rèn)為增加阿糖胞苷劑量時，患者機體可出現(xiàn)中樞神經(jīng)毒性，且消化道不良反應(yīng)也可能會逐漸增加，此外，該藥僅在某些疾病高發(fā)期患者具有較強烈的抑制治療作用，其他疾病時期則抑制作用微弱[12]。阿糖胞苷的使用主要是為了有效治療AML，旨在有效提高該病患者機體生存率，提高療效，防止疾病繼續(xù)復(fù)發(fā)。然而，有研究顯示，阿糖胞苷的持續(xù)應(yīng)用，其藥物毒副作用逐漸增加，甚至引發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)[13]。根據(jù)我國相關(guān)臨床調(diào)查人員研究，幾乎在所有急性的骨髓遞質(zhì)系統(tǒng)型白血病晚期患者當(dāng)中，口服使用一種阿糖胞苷酯類藥物之后都可能存在一種骨髓遞質(zhì)和中樞神經(jīng)抑制的系統(tǒng)性毒性，部分人群表現(xiàn)出共濟失調(diào)、失眠以及視力喪失等癥狀。當(dāng)對這些AML早期患者停止使用這些藥物后，上述癥狀又可能逐漸自行消失[14]。本研究顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，提示大劑量阿糖胞苷具有較的高安全性，這可能與間隔用藥和用藥時間相對較短有關(guān)。但阿糖胞苷還可能會直接引發(fā)患者肺部大水腫、結(jié)膜炎等癥狀。因此，阿糖胞苷作為治療AML的一種理想治療方案還需要擴大樣本量進一步深入研究實踐，阿糖胞苷的合理劑量、藥物配伍以及藥理機制還需要進一步確定。

綜上所述，大劑量阿糖胞苷對于AML患者的早期治療作用效果顯著，能夠顯著提高治療效果，改善患者生存質(zhì)量，同時在結(jié)束后并不會增加不良反應(yīng)，安全性較高。