艾司奧美拉唑鎂治療不同亞型胃食管反流病的療效差異及其聯合用藥分析

陳楚燕，劉秀芬，廖順花

（1.解放軍海軍陸戰隊醫院藥劑科；2.解放軍海軍陸戰隊醫院微創骨科；3.解放軍海軍陸戰隊醫院呼吸消化腫瘤內科，廣東潮州 521000）

據流行病學統計，胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）全球患病率高達2.50%~7.69%，并呈逐年上升態勢，癥狀表現多樣，包括典型癥狀（燒心、反流）和非典型癥狀（如消化道外癥狀、呼吸道癥狀、耳鼻喉癥狀等），根據內鏡表現通常可分為巴雷特食管、糜爛性食管炎（erosive esophagitis，EE）和非糜爛性反流病（non-erosive reflux disease，NERD）3種 類 型[1]。 研 究 表 明，EE和NERD分別占GERD的約30%和50%~70%，而國內研究顯示二者分別約占GERD的37.10%和60.80%，二者病因病機尚未完全明確，可能與食管下括約肌松弛、食管黏膜炎癥因子激活、食管胃酸清除功能受損、食管黏膜防御受損等因素有關[2-3]。質子泵抑制劑作為治療該病的常用藥物之一，雖已被臨床證實可有效減少胃酸的產生，改善患者癥狀，但臨床治愈率存在明顯差異。已有研究表明，EE患者接受質子泵抑制劑治療后癥狀緩解率高達69%，而NERD患者癥狀緩解率僅為49%[4]。而目前鮮有報道分析艾司奧美拉唑鎂治療EE和NERD的療效差異，關于其聯合氟哌噻噸美利曲辛治療單用艾司奧美拉唑鎂療效欠佳的NERD患者的臨床療效，臨床也少有報道，因此開展此項研究，以期使患者最大程度獲益。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2020年12月解放軍海軍陸戰隊醫院收治的GERD患者100例為研究對象進行回顧性分析。根據臨床表現及胃鏡檢查結果，將所有患者分為EE組（32例）和NERD組（68例）。EE組患者中男性18例，女性14例；年齡18~64歲，平均年齡（39.67±12.24）歲；病程1~12年，平均病程（5.49±2.51）年。NERD組患者中男性38例，女性30例；年齡20~65歲，平均年齡（39.90±12.36）歲；病程2~13年，平均病程（5.54±2.60）年。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經解放軍海軍陸戰隊醫院倫理委員會批準通過。納入標準：①符合《2014年中國胃食管反流病專家共識意見》[5]中GERD診斷標準并確診，胃鏡下排除其他原因所致消化性潰瘍、消化道腫瘤、食管炎等疾病后出現遠端食管黏膜無破損情況視為NERD，出現遠端食管縱行糜爛情況視為EE；②均行胃鏡檢查，檢查前影響胃腸動力藥和質子泵抑制劑停用時間≥1周；③首次發病，年齡18~65歲。排除標準：①存在其他影響胃腸道功能的系統性疾病 ，如消化性潰瘍、彌漫性食管痙攣、消化道腫瘤、賁門失弛緩癥、結締組織病、糖尿病等；②肝腎功能嚴重損害、幽門螺旋桿菌感染；③言語障礙；④合并嚴重心理疾病或已被確診為精神疾病；⑤既往有食管或胃十二指腸手術史者；⑥入組前2周內接受過鈣離子通道阻滯劑、抑酸劑等藥物治療者或對本研究藥物過敏；⑦既往有酗酒或吸毒史者；⑧妊娠或哺乳期婦女。

1.2 治療方法 兩組患者均口服艾司奧美拉唑鎂腸溶片（阿斯利康制藥有限公司，國藥準字H20046379，規格：20 mg/片），40 mg/次，1次/d，持續治療4周。針對艾司奧美拉唑鎂治療4周無效的NERD患者，在艾司奧美拉唑鎂治療基礎上口服氟哌噻噸美利曲辛片（丹麥H.Lundbeck A/S，注冊證號H20171104，規格：0.5 mg:10 mg/片），早晨及中午各口服1片，持續治療4周。

1.3 觀察指標 參考內鏡評價標準[6]。顯效：內鏡下發現食管黏膜恢復正常，臨床癥狀和體征基本消失；有效：內鏡下發現食管黏膜異常但損害程度減輕50%以上，臨床癥狀和體征明顯改善；無效：內鏡下發現食管黏膜糜爛，臨床癥狀和體征無改善或出現惡化。總有效率為顯效、有效例數之和與總病例數的比值。

1.4 統計學分析 采用SPSS 22.0軟件進行數據處理。計數資料以[例(%)]表示，行χ2檢驗或校正χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者艾司奧美拉唑鎂治療后臨床療效比較 治療2周后，EE組患者臨床總有效率為62.50%，明顯高于NERD組患者的41.18%，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療4周后，EE組患者臨床總有效率為68.75%，明顯高于NERD組患者的45.59%，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1、表2。

表1 兩組患者艾司奧美拉唑鎂治療2周后臨床療效比較 [例(%)]

表2 兩組患者艾司奧美拉唑鎂治療4周后臨床療效比較 [例(%)]

2.2 單用艾司奧美拉唑鎂無效的NERD患者加用氟哌噻噸美利曲辛治療后臨床療效分析 68例NERD患者接受單純艾司奧美拉唑鎂治療4周后無效者37例，后均接受艾司奧美拉唑鎂聯合氟哌噻噸美利曲辛治療，療程為4周。治療4周后患者臨床總有效率為78.38%，明顯高于治療2周的54.05%，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 單用艾司奧美拉唑鎂無效的NERD患者加用氟哌噻噸美利曲辛治療后臨床療效分析 [例(%)]

3 討論

GERD屬臨床常見消化道動力障礙性疾病，其發病機制主要表現在兩方面：一是食管自身抗反流防御機制異常，如食管對生理性酸反流的清除作用大為降低、食管下括約肌出現一過性松弛、食管黏膜表面黏液屏障作用減弱等；二是反流物對食管黏膜的侵襲作用加強，如反流物上返時間顯著延長和pH值明顯下降、反流量明顯增多、反流頻率顯著增加等[7]。目前針對GERD患者仍以藥物保守治療為主，促胃腸動力藥物和抑酸藥（如質子泵抑制劑、H2受體拮抗劑等）仍是治療GERD的主要臨床藥物，而國內外研究已肯定了質子泵抑制劑治療GERD的臨床效果，認為其在緩解胃食管反流癥狀上明顯優于H2受體拮抗劑[8]。而艾司奧美拉唑鎂作為新一代質子泵抑制劑，生物利用度較高，肝臟首過消除率較低，血藥濃度偏高，半衰期較長，因而具有強力、快速而又持久的抑酸效果，并且主要通過非酶途徑代謝，與其他藥物的相互作用較少，個體差異性較小，可迅速抑制胃壁細胞氫-鉀ATP酶釋放，阻礙胃酸分泌，降低胃酸濃度，已被臨床證實能夠顯著改善GERD患者臨床癥狀（如反流、燒心等），增強食管體部運動功能及抗反流能力，提升食管吞咽成功率。雖然質子泵抑制劑治療該病的臨床療效已獲得普遍認可，但由于臨床上不同亞型GERD患者之間癥狀差異較大，對藥物的敏感程度也不盡相同，導致臨床治愈率存在明顯差異。已有研究表明，EE患者對質子泵抑制劑的治療反應優于NERD患者，并且生活質量亦高于NERD患者[9]。本研究結果顯示，治療2周和4周后，EE組患者臨床總有效率明顯高于NERD組患者，證實艾司奧美拉唑鎂治療EE的臨床療效優于NERD，說明在發病機制上NERD較EE更為復雜。NERD的發生除與酸反流有關以外，還與食管動力異常、食管高敏感性、非酸反流等有關。此外，NERD患者還可能存在功能性燒心，推測其可能是EE患者對艾司奧美拉唑鎂的治療反應優于NERD患者的另一個重要因素，具體機制還需今后進行深入分析。

NERD的發生還與心理精神障礙密切相關，已有研究表明，NERD患者比巴雷特食管和EE患者更易合并焦慮、抑郁癥狀，而焦慮、抑郁可經影響內分泌系統及迷走神經致使胃酸分泌增加，加重反流癥狀[10]。李浩等[11]也證實精神心理因素可能會增加食管對酸灌注的痛覺反應，食管受酸刺激后會誘導中樞敏化，影響自主神經系統活動、脊髓疼痛信號的傳遞和內臟感覺處理的外周過程，加重反酸燒心癥狀。隨著精神心理因素對NERD患者影響的加深，其反流相關癥狀加重，推測其可能機制如下：①中樞機制：大腦邊緣系統（包括乳頭狀體、杏仁核、海馬、扣帶回皮質等結構）作為情緒活動調控的主要區域，焦慮、抑郁等情緒活動會增加其興奮性，刺激處于中腦的止痛核團，從而增強脊髓下行軀體及內臟神經對食管反流物所致刺激的反應強度；②外周機制：脊神經呈興奮功能狀態，迷走神經呈抑制功能狀態。所以，部分NERD患者常規應用質子泵抑制劑治療療效欠佳，這也是本研究中部分NERD患者接受艾司奧美拉唑鎂治療后療效并不理想的原因，推測在NERD病程中精神心理因素尤其是焦慮、抑郁等負性因素參與了該病的進程。而如果長期出現未控制的反流癥狀，可能會加重NERD患者焦慮和抑郁等負性情緒，反之又會加重臨床癥狀，不利于患者生活質量的提高。氟哌噻噸美利曲辛是由美利曲辛和氟哌噻噸組成的一種復合制劑，亦是三環類抗焦慮抑郁合劑，可協同調節中樞神經系統功能，快速緩解患者焦慮和抑郁情緒，減輕其心理負擔，有效消除軀體癥狀，并不會增加心肌氧耗量及誘發心電圖、血壓、心率等方面的異常改變。而小劑量氟哌噻噸美利曲辛抗焦慮、抑郁作用顯著，通過作用于突觸前膜多巴胺D2受體，可增加多巴胺合成與分泌，誘導神經遞質（如突出間隙多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺等）濃度和神經興奮性增加，從而發揮抗抑郁效應；而抑郁的改善，利于減少胃酸分泌，改善NERD患者臨床癥狀。本研究中，68例NERD患者接受單純艾司奧美拉唑鎂治療4周后無效者37例，均接受艾司奧美拉唑鎂聯合氟哌噻噸美利曲辛治療，治療4周后患者臨床總有效率明顯高于治療2周，提示艾司奧美拉唑鎂聯合氟哌噻噸美利曲辛可明顯改善單用艾司奧美拉唑鎂對NERD患者治療不佳的狀況，且聯合治療4周后療效更為顯著，這一結果與褚源等[12]報道結論相似。推測造成本結論的原因，可能與聯合用藥誘導中樞神經系統興奮，緩解焦慮、抑郁情緒，致使食管高敏感性下降、食道下括約肌張力改善等有關，具體機制有待今后深入研究。

綜上所述，艾司奧美拉唑鎂治療EE的臨床療效優于NERD，而聯合艾司奧美拉唑鎂、氟哌噻噸美利曲辛治療NERD近期療效顯著，臨床應引起足夠重視。但考慮本研究樣本量偏少，可能導致分析結果存在偏倚，而觀察時間較短，并且未分析藥物不良反應及長期療效，故今后仍需進一步研究。