論文導讀：人工智能引導的信號對兒童多系統炎癥綜合征和川崎病共同宿主免疫應答反應的研究

劉嘉怡 楊照玉 王杰民 焦富勇

（1.西安醫學院，陜西 西安 710021；2.陜西省人民醫院兒童病院，陜西 西安 710068）

2022年5月16日發表 于Nature Communication題為“An artificial intelligence-guided signature reveals the shared host immune response in MIS-C and Kawasaki disease”的這篇文章［1］探討了人工智能引導信號在兒童多系統炎癥綜合征（multisystem inflammatory syndrome in children，MIS-C）和川崎病（Kawasaki disease，KD）中的研究及其對臨床診斷的指導價值，立題創新，對兒科臨床工作有較大的指導意義。現對其進行解讀，供兒科同仁參考。

MIS-C是在嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）大流行期間出現的一種疾病，由SARS-CoV-2引起的新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）患者可出現異常的全身炎癥反應，其特征與KD類似，被稱為MIS-C。該研究作者使用基因信號計算工具箱［在SARS-CoV-2感染背景下開發的兩個基因信號，即ViP/sViP（viral pandemic/severe-ViP）信 號］對MIS-C和KD進行了比較，使用ViP/sViP信號及診斷KD的13個轉錄信號驗證了KD與MIS-C處于相同的宿主免疫反應連續體上，且都集中于IL15/IL15RA為中心的細胞因子風暴，提示二者免疫發病機制存在共同近端途徑，但二者在其他實驗室參數（左心室射血分數、C反應蛋白、白細胞計數、淋巴細胞計數等）和心臟表型（心功能降低、冠狀動脈擴張）方面存在差異。ViP信號揭示了MIS-C獨特的靶向細胞因子途徑；sViP信號表示嚴重程度，在MIS-C中的信號較KD強，代表MIS-C的病情比KD更嚴重，并確定了可用于監測疾病嚴重程度的關鍵臨床特征（心功能降低）和實驗室參數（血小板減少和嗜酸性粒細胞減少）。

1 MIS-C與KD的相同點與不同點

隨著COVID-19的大流行，MIS-C的病例數不斷增多。與KD相似的是MIS-C也可出現心肌功能障礙和冠狀動脈擴張。KD的發病機制為病毒、真菌和細菌感染或環境刺激引起的免疫反應，且宿主的遺傳背景導致了對環境抗原暴露的特殊炎癥反應［2］。

該研究保留了包括COVID-19在內的所有ViP信號中的166個基因信號，其中20個基因（sViP信號）可用于疾病嚴重程度的分類［3］。ViP信號在所有病毒性大流行誘導的宿主免疫反應中的基本性質是相同的。接著作者使用ViP信號同時檢測MIS-C和KD的免疫應答信號。結果表明，MIS-C中宿主免疫應答性質與KD均以IL15/IL15RA為中心的細胞因子風暴為特征。不同的是，代表嚴重程度的sViP信號在MIS-C中更強。

作者分析了多個病毒大流行的轉錄組數據集，發現ViP信號既可以提示宿主免疫應答的性質，也提示了疾病的預后指標，sViP信號可預測COVID-19的嚴重程度［3］。與健康對照組相比，KD急性期的ViP/sViP信號有上調趨勢（受試者工作特征曲線的曲線下面積為0.8～1），并在恢復期下調（受試者工作特征曲線的曲線下面積：ViP為0.6～0.8，sViP為0.8～1）。

2 ViP/sViP信號在KD與MIS-C中的變化研究

根據靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunogloblin，IVIG）治療后的表現，將KD樣本數據集中ViP/sViP信號分為應答組與無應答組。ViP/sViP信號在IVIG與甲潑尼松龍聯合治療后均有降低（受試者工作特征曲線的曲線下面積為0.9），但應答組誘導的ViP信號降低程度低于無應答組（受試者工作特征曲線的曲線下面積為0.8～0.9）。ViP信號還可以提示疾病嚴重程度，這與成人COVID-19患者中觀察到的情況非常相似［3］。

MIS-C可檢測到抗SARS-CoV-2核衣殼IgG抗體和聚合酶鏈反應檢測不到的病毒。MIS-C隊列的中位年齡高于KD隊列，且左心室射血分數降低，并伴有明顯的細胞減少（包括白細胞計數、淋巴細胞計數、嗜酸性粒細胞計數和血小板計數），但C反應蛋白水平顯著高于KD隊列。該研究還發現了ViP/sViP信號顯示MIS-C和KD處于同一宿主免疫連續體上，提示了MIS-C和急性KD具有相似的宿主免疫反應，且MIS-C比急性KD誘導的ViP/sViP信號更強，且IL15/IL15RA對升高的ViP/sViP信號有提示作用，但KD特異性轉錄信號［4］不能區分MIS-C和KD。

3 ViP/sViP信號在MIS-C臨床中的應用價值

該研究前瞻性地分析了兩個不同嚴重的MIS-C隊列，一部分將出現心肌肌鈣蛋白Ⅰ升高和/或心室收縮力改變，以及需重癥監護室支持的心力衰竭時為嚴重MIS-C；一部分將病情危重并伴有心臟和/或肺功能衰竭分為嚴重MIS-C［4-5］。在這兩個隊列中，sViP能夠將重度MIS-C與輕中度MIS-C進行分類，還可以識別心臟發生心功能不全的風險。結合之前的研究結果可得出結論，包含20個基因的sViP信號捕獲了一組核心基因，并在KD、MIS-C和COVID-19［4］的宿主免疫反應中表達。

該研究分析ViP信號與其他研究報告顯示的MIS-C中心臟表型之間的關系，sViP信號與左心室射血分數顯著相關，但與ViP信號或IL15/IL15RA復合分數無關，這表明左心室射血分數可能是MIS-C嚴重程度的臨床判斷指標。已有研究表明IL15/IL15RA水平顯著升高不僅出現在致命性COVID-19患者的肺泡中，還存在于KD的冠狀動脈和心肌細胞中［4］。綜上所述，在COVID-19、KD和MIS-C中，IL15/IL15RA可能來源不同的靶器官，如COVID-19患者的肺泡和KD患者的冠狀動脈或心肌細胞。

該研究發現COVID-19、KD和MIS-C存在相同的ViP信號，可以客觀地證明三者之間的共享免疫表型，其共同特征是IL15/IL15RA通路上調，提示KD和MIS-C不僅具有相同的臨床特征，可能還具有共同的免疫發病途徑。

4 血小板和嗜酸性粒細胞在MIS-C和KD中的應用價值

作者使用細胞因子譜和臨床指標或其他實驗室參數對MIS-C和急性KD樣本進行了分層聚類。結果表明MIS-C與KD的關鍵區別是血小板及嗜酸性粒細胞計數減少，并且提示血小板和嗜酸性粒細胞減少與血清IL15水平呈負相關。

血小板除了有止血功能，還參與病原體與宿主防御系統之間的相互作用［6］。持續的血小板減少提示COVID-19病死率增高［7］，而且與COVID-19嚴重程度相關［8］。

MIS-C和COVID-19中嗜酸性粒細胞均有減少［9］，且持續的嗜酸性粒細胞減少與COVID-19嚴重程度及恢復率降低相關［10］。嗜酸性粒細胞還具有抗病毒特性及病毒清除能力［11-12］。該研究分析顯示，MIS-C患者血小板減少和嗜酸性粒細胞減少之間存在直接相關性。反觀KD則具有較高水平的Th2細胞因子、嗜酸性粒細胞計數和陽離子蛋白［13-15］。

5 人工智能引導信號的優勢

人工智能引導信號的優勢在于可以對KD和MIS-C樣本進行并行分析，獲得相對較大和獨立的隊列。該研究局限性在于可以用于驗證的MIS-C樣本數據較少，未來需要更多的數據對該研究得到的數據進行嚴格驗證。