抗Ⅹa因子活性監測在慢性腎功能衰竭患者維持性血液透析中精準抗凝的研究

李秀文，劉 郁

(新疆醫科大學第六附屬醫院·新疆醫科大學附屬中醫醫院，新疆 烏魯木齊830000)

維持性血液透析是慢性腎衰竭的主要治療手段，低分子肝素廣泛應用于治療過程中，因抗凝治療個體化差異，隨著治療時間延長，血栓形成風險及出血風險增加。抗凝不充分，可造成溶質清除能力和超濾率下降，透析器凝血而需要更換，導致治療費用增加。過度抗凝，會增加出血風險，威脅生命。低分子肝素監測的有效及安全范圍是保證治療得以順利安全進行下去的保障。本實驗主要研究維持性血液透析患者低分子肝素抗凝治療過程中，如何評估抗凝效果，做到精準抗凝，從而避免因抗凝不足帶來的透析器及管路凝血，血栓形成風險以及抗凝過量引起的出血事件。研究對維持性血液透析患者進行抗Ⅹa因子活性水平監測，結合慢性腎衰患者臨床血栓及出血發生情況，分析抗Ⅹa因子活性水平監測在臨床中精準抗凝的有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1選取2020年1月至2020年12月在新疆醫科大學第六附屬醫院血液透析室維持性血液透析治療的患者80例，患者年齡41-84歲，平均51±31.5歲，女性19例，男性41例，透析方案：一周3次，一次3.5-4 h。根據患者抗Ⅹa因子活性分為3組:A組17例，為抗Ⅹa因子活性<0.4 IU/ml，B組39例，為0.4 IU/ml≤抗Ⅹa因子活性<1.0 IU/ml，C組24例，為抗Ⅹa因子活性≥1.0 IU/ml。

1.1.2入選標準 (1)符合K/DOQI指南慢性腎臟病5期診斷標準，基 礎疾病為慢性腎小球腎炎、糖尿病腎病、高血壓腎臟損害、成人常染色體顯性遺傳性多囊腎病、狼瘡性腎炎等；(2)年齡大于18歲。

1.1.3排除標準 (1)治療前存在出血性、血栓性疾病；(2)治療前存在明顯凝血功能紊亂，如：凝血酶原國際標準化率(INR)>1.8，活化部分凝血酶原時間(APTT)>45 s；(3)血小板<50×109/L；(4)除外血栓形成外，其他原因提前結束治療者；(5)不愿意簽署知情同意書者。

1.2 方法

1.2.1檢測抗因子Ⅹa活性 透析治療開始前在透析器前動脈端推注抗凝劑，抗凝使用低分子肝素鈉(希弗全，意大利阿爾法韋士曼制藥公司，每支4250 IU/0.4 ml)，按公斤體重60-80 IU/kg,治療過程中避免輸血液制品或應用影響凝血的藥物。患者上機2小時后，從透析機靜脈端取血3 ml送檢，檢測抗因子Ⅹa活性值。

1.2.2評估凝血、出血情況 記錄是否因透析器凝血而不能完成預定治療時間。觀察透析器、管路凝血情況。透析器凝血判斷標準：0級為無凝血或數條纖維凝血；Ⅰ級為透析器少部分纖維凝血；Ⅱ級為透析器半數以上纖維凝血；Ⅲ級為透析器大部分纖維凝血，伴靜脈壓和跨模壓明顯增高。動靜脈壺凝血判斷標準：0級為無血塊；Ⅰ級為小凝血塊；Ⅱ級為較大凝血塊；Ⅲ級為極大凝血塊。記錄患者24小時內出現的出血并發癥情況，例如穿刺針出血、瘀斑、鼻衄、牙齦出血、球結膜出血、消化道出血等。

1.2.3收集資料 患者透析開始前，抽取血樣標本檢測患者血紅蛋白、血小板、血漿白蛋白、尿素氮、血清鈣、磷、PTH，透析結束時，關閉透析液，將患者血流速調至50 ml/min，循環20 s后采集血標本，檢測透后尿素氮，計算KT/V值，評估透析充分性，計算公式為-ln(透前尿素氮/透后尿素氮-0.008×透析時間)+(4-3.5×透前尿素氮/透后尿素氮)×脫水量/體重。

2 結果

2.1 各組患者凝血評估分級出血情況比較患者一周3次血液透析中有一次透析器凝血評級>Ⅱ級或者動靜脈壺內血栓評級>Ⅰ級判斷為體外循環凝血。所有研究對象在透析結束后由有著豐富經驗的血透護士進行透析器及動靜脈壺的凝血評級，結果顯示，0.4 IU/ml≤抗Ⅹa因子活性<1.0 IU/ml組患者及抗Ⅹa因子活性≥1.0 IU/ml組患者均無體外循環凝血事件發生(見表1)。所有研究患者(n=80)透析結束后自行觀察24 h內出血的情況，由血透護士追蹤記錄，發現穿刺針出血患者2例，瘀斑患者1例，球結膜出血患者2例，其中0.4 IU/ml≤抗Ⅹa因子活性<1.0 IU/ml組及抗Ⅹa因子活性<0.4 IU/ml組無出血患者，24例抗Ⅹa因子活性≥1.0 IU/ml的患者出血率為21%(見表2)。

表1 體外循環凝血評估

表2 各組出血情況比較

2.2 各組患者實驗室指標及透析充分性比較對比3組血紅蛋白及白蛋白數值，評估各組患者營養代謝情況，B組患者0.4 IU/ml≤抗Ⅹa因子活性<1.0 IU/ml，血紅蛋白質為107.45±12.62 g/L，3組中最高，明顯高于其他兩組(P<0.05)。同樣，血漿白蛋白在B組患者中也最高，為38.73±2.97 g/L，高于A組及C組(P<0.05)。對比3組患者血小板數值，抗Ⅹa因子活性<0.4 IU/ml的A組患者血小板濃度最高，C組抗Ⅹa因子活性≥1.0 IU/m血小板相對較低(P<0.05)。3組透析患者血磷及PTH均高于正常上限，血清鈣、磷及血PTH無統計學差異(見表3)。

表3 各組患者實驗室指標及透析充分性比較

3 討論

維持性血液透析是慢性腎功能衰竭的主要治療手段，起到了腎臟替代的治療作用。據不完全估計,我國透析患者人數以20%-30%的速度增長[1]，心血管事件、感染、腦血管事件是維持性血液透析患者主要的死亡原因，因為抗凝劑的使用及患者本身凝血功能異常等原因，消化道出血等出血性疾病可能是導致血液透析患者死亡的原因之一[2]。因此，對于慢性腎功能衰竭患者透析過程中，抗凝劑的安全使用就顯得尤為重要。

慢性腎功能衰竭患者伴有凝血功能的紊亂，主要表現為出血傾向，同時又有高凝狀態。有研究表明，CRF患者由于腎單位破壞，數量減少，會代償性地發生腎小球毛細血管的高壓力、高灌注和高濾過，引起腎小球內皮細胞損傷，誘發血小板聚集，導致微血栓形成[3-4]。血液透析結束后對3組患者體外循環凝血事件進行評估，我們發現抗Ⅹa因子活性在0.4-1.0 IU/ml之間的患者及抗Ⅹa因子活性≥1.0 IU/ml的患者均無體外循環凝血事件發生，透析過程中的體外循環凝血事件的發生與使用低分子肝素抗凝的劑量有關，隨著低分子肝素的使用劑量增大，凝血事件的發生減少，而當抗Ⅹa因子活性>0.4 IU/ml時，可有效的避免透析患者體外循環凝血事件的發生，降低凝血風險。觀察實驗對象透析結束24 h內的出血情況，我們發現有5例出血，其中穿刺針出血患者2例，瘀斑患者1例，球結膜出血患者2例，均發生在抗Ⅹa因子活性≥1.0 IU/ml的C組患者，實驗表明，抗Ⅹa因子活性在1.0 IU/ml以上時，血液透析患者的出血并發癥發生率上升，出血風險增加。因此，保持透析患者的抗Ⅹa因子活性在0.4-1.0 IU/ml之間，可以有效避免凝血及出血風險的增加。

實驗表明，抗Xa因子活性≥0.4 IU/ml的患者KT/V值均大于1.2。抗Xa 因子活性<0.4 IU/ml的A組患者KT/V為1.09±0.09，在血液透析過程中，我們將抗Xa因子活性≥0.4 IU/ml時可以保證透析的充分性。

在我們觀察的實驗對象中，抗因子Xa活性在0.4-1.0 IU/ml的B組患者血紅蛋白在3組患者中最高，考慮在抗因子Xa活性<0.4 IU/ml 的患者中，透析器的凝血影響了血液透析的充分性，過多的代謝產物的蓄積抑制骨髓造血，導致貧血。C組患者抗因子Xa活性>1.0 IU/ml，有出血并發癥的發生，血液丟失可以引起貧血。血清白蛋白是一個重要的代表營養的指標，它的減少提示患者營養狀況下降，并且在不同程度上影響了患者的生存質量。營養不良與透析患者住院率、精神狀態、精力和生存率關系密切[5-6]。抗因子Xa活性在0.4-1.0 IU/ml的B組患者血清白蛋白最高，且與其他兩組比較，具有統計學差異，結果表明，不論是凝血事件的發生導致透析充分性降低，還是抗凝劑過量導致出血并發癥的增多，都會影響透析患者的營養狀況。3組患者中血清鈣和磷、PTH的比較無統計學差異，但血磷及PTH均高于正常值。考慮血磷的清除與血液透析時間、血液透析模式相關[7]。

綜上所述，使用低分子肝素抗凝的慢性腎功能衰竭患者，在血液透析過程中，將抗Xa因子活性維持在0.4 IU/ml-1.0 IU/ml的范圍，有利于保證透析充分性，維持患者血漿白蛋白和血紅蛋白水平，同時可減少凝血及出血風險。