外周血中性粒細(xì)胞—淋巴細(xì)胞比值與頭頸鱗癌臨床分期相關(guān)性研究

陳 曦，孫慶佳，朱冬冬

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科，吉林 長(zhǎng)春130033)

頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(HNSCC) 已經(jīng)成為全球第6常見(jiàn)的癌癥，每年新診斷病例約60萬(wàn)例[1]。HNSCC的疾病分期是最具預(yù)測(cè)性的單一預(yù)后因素，包括原發(fā)腫瘤大小、淋巴結(jié)受累和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，以及包膜外和神經(jīng)周浸潤(rùn)[2-3]。然而，這些參數(shù)不足以識(shí)別復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最高的患者，最近的研究確實(shí)顯示，在頭頸部惡性腫瘤的多個(gè)部位中，較高的中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值對(duì)預(yù)后有著顯著的不良影響[4-5]。本研究對(duì)收治的102例頭頸部惡性腫瘤進(jìn)行了中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞比值研究，探討其對(duì)診斷分期的意義。

1 資料與方法

1.1 臨床信息選取2020年1月至12月吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院收治的頭頸部鱗癌患者102例，其中男87例，女15例；年齡21-86歲，中位年齡63歲；原發(fā)部位：口咽6例，下咽12例，喉68例，鼻腔鼻竇4例，鼻咽2例，大涎腺6例；AJCC分期：Ⅰ期28例，Ⅱ期52例，Ⅲ期18例，Ⅳ期4例；患者均經(jīng)過(guò)規(guī)范化手術(shù)治療及術(shù)后放射治療。

1.2 數(shù)據(jù)收集收集患者一般情況(性別 年齡)，診斷及分期(經(jīng)病理檢查明確診斷為鱗狀細(xì)胞癌，并依據(jù) [AJCC(2018第八版)TNM 分期標(biāo)準(zhǔn)]分期)及血液學(xué)參數(shù)：中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(4.17±1.64)×109/L、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(1.89±0.74)×109/L及中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值(2.88±3.19)。

1.3 數(shù)據(jù)分析主要分析患者外周血中中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值(NLR)與腫瘤分期診斷的關(guān)系，采用SPSS 25完成數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用單因素方差分析；相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)系數(shù)；因變量為計(jì)量資料的影響因素分析采用線性回歸；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的絕對(duì)計(jì)數(shù)在HNSCC中的關(guān)系

在收治的102例頭頸部鱗癌中，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.319,P=0.001，圖1)。

圖1 HNSCC患者外周中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)

2.2 中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值與頭頸部鱗狀細(xì)胞癌分期的關(guān)系

Spearman秩相關(guān)檢驗(yàn)NLR與診斷分期呈正相關(guān)。采用方差分析結(jié)果提示組間比較存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，1期和2期無(wú)顯著差異，3期、4期明顯高于1期、2期，4期明顯高于3期，總體隨著分期增加，NLR值增加(P<0.05)(表1、圖2)。

圖2 腫瘤分期與NLR值存在相關(guān)性 (1期和2期無(wú)顯著差異，3期、4期明顯高于1期、2期，4期明顯高于3期，總體隨著分期增加，NLR值增加。*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001)

表1 NLR與診斷分期相關(guān)性單因素分析

繪制102例HNSCC患者外周中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)，并采用線性回歸分析評(píng)估相關(guān)性[r=-0.319,P=0.001]。回歸方程為：中性粒細(xì)胞=5.514-(0.706×淋巴細(xì)胞)。淋巴細(xì)胞對(duì)中性粒細(xì)胞的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，F(xiàn)=11.313，P=0.001；淋巴細(xì)胞每增加1單位，中性粒細(xì)胞減少0.706(95% CI：-1.123～-0.290)

3 討論

在既往的研究中，惡性腫瘤與免疫系統(tǒng)之間的關(guān)系得到了越來(lái)越受到重視[6]。慢性炎癥的反復(fù)發(fā)作也是多種惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展的確定危險(xiǎn)因素，包括結(jié)腸癌、肝細(xì)胞癌和胃癌等[6]。此外，有研究表明，腫瘤微環(huán)境內(nèi)存在多種免疫細(xì)胞群的浸潤(rùn)，各種免疫細(xì)胞對(duì)于腫瘤細(xì)胞的作用均有不同的角色。例如，髓源性抑制細(xì)胞(MDSCs)被發(fā)現(xiàn)在惡性腫瘤患者的髓系細(xì)胞內(nèi)廣泛擴(kuò)增。它們可能是未成熟的粒細(xì)胞或單核細(xì)胞譜系的髓系細(xì)胞[7]。該研究還表明，MDSCs能夠抑制抗腫瘤T細(xì)胞活性，促進(jìn)腫瘤血管生成[7]。事實(shí)上，在食管癌、胃癌和胰腺癌中，外周血中MDSCs的增多是預(yù)后不良的指標(biāo)之一[8]。另外，腫瘤中浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞(腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞，TILs)是頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(HNSCC)預(yù)后良好的指標(biāo)[9].反過(guò)來(lái)，癌細(xì)胞通過(guò)釋放誘導(dǎo)細(xì)胞因子和金屬蛋白酶來(lái)改變中性粒細(xì)胞的行為，使中性粒細(xì)胞的趨化性和抑制凋亡的能力增強(qiáng)[10-11]，使腫瘤相關(guān)炎癥持續(xù)。由此可以看出，免疫系統(tǒng)中不同免疫細(xì)胞在惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中扮演著截然不同的角色。

最近有研究表明，惡性腫瘤患者的循環(huán)中，造血干/祖細(xì)胞(HSPCs)主要是基于髓系的。在癌癥患者中，具有淋巴樣潛能的循環(huán)造血前體出現(xiàn)的頻率明顯降低，而粒細(xì)胞祖細(xì)胞的擴(kuò)增明顯活躍[12]；循環(huán)中粒細(xì)胞-單核細(xì)胞祖細(xì)胞(GMP)的數(shù)量與惡性腫瘤的無(wú)進(jìn)展生存相關(guān)，它們的擴(kuò)增被證明是由腫瘤分泌的細(xì)胞因子如IL-6、GM-CSF和G-CSF誘導(dǎo)的[12]。綜上所述，尋找一個(gè)便于獲取的患者造血系統(tǒng)髓系-淋巴細(xì)胞狀態(tài)的臨床指標(biāo)，并利用它來(lái)預(yù)測(cè)預(yù)后是可行且有效的。

本研究分析了血液學(xué)標(biāo)志物與頭頸部癌癥與腫瘤分期診斷的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)呈負(fù)相關(guān)，并且中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值與診斷分期相關(guān)，是預(yù)后不良的指標(biāo)之一。由此可以推測(cè)，HNSCC中的白細(xì)胞差異優(yōu)先傾向于髓系或淋巴系，淋巴系優(yōu)勢(shì)與更好的疾病預(yù)后相關(guān)。但也不能忽視中性粒細(xì)胞和(或)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)可能受到頭頸部鱗癌患者的共病疾病的影響，如慢性炎癥及自身免疫性疾病等。

炎癥反應(yīng)有助于惡性腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展。例如，反復(fù)發(fā)作的慢性感染是許多人類癌癥的確定病因，例如乙型、丙型肝炎與肝癌、幽門(mén)螺桿菌感染與胃癌等等。其原理可能是炎癥微環(huán)境通過(guò)多種機(jī)制誘導(dǎo)基因毒性應(yīng)激，包括活性氧和活化誘導(dǎo)的胞苷脫氨酶(AID)的誘導(dǎo)[14]。

先前的研究也調(diào)查了NLR在全身多個(gè)器官惡性腫瘤的意義[13-15]，其在HNSCC中對(duì)于預(yù)后的意義也有相關(guān)研究，其中較高的NLR預(yù)示著較短總生存期[16-20]。本研究分析了NLR與腫瘤分期的相關(guān)性，然而由于樣本量相對(duì)較小，因此有必要在未來(lái)的研究中進(jìn)一步進(jìn)行這方面的研究。

綜上所述，本研究證實(shí)了中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞這兩種主要循環(huán)細(xì)胞類型的臨床意義，它們?cè)陬^頸部鱗狀細(xì)胞癌的分期及預(yù)后均扮演一定角色。為了獲得更精細(xì)的風(fēng)險(xiǎn)分層，以確定頭頸部癌癥的個(gè)體化治療方法，需要進(jìn)行進(jìn)一步的回顧性和前瞻性研究。