慢性腎臟病孕婦妊娠不良結局的早期影響因素分析

張家樂 蘇震 陳茹 周舒萍

慢性腎臟病（Chronic kidney disease，CKD）是妊娠的高危人群。盡管隨著醫療診治水平的提高，CKD女性妊娠率增加，活產率高達99%［1］。但即使是早期CKD，其妊娠不良結局發生風險亦增加，且仍未被很好確定［2-3］。我國亦制定了CKD 患者妊娠管理指南，但目前相關臨床研究及循證學依據多來自于國外，并不能完全適用我國CKD 妊娠的實際情況；國內有關CKD妊娠的研究較少。本文回顧性分析其妊娠結局及影響因素，以期為CKD 孕婦妊娠早期風險評估及妊娠管理提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2005 年1 月至2021 年1 月在寧波市醫療中心李惠利醫院進行產檢的孕婦，CKD 診斷及分期參照美國國家腎臟基金的（kidney disease outcomes quality initiative，K/DOQI）標準定義［4］。排除標準：（1）缺乏妊娠早期臨床資料及妊娠結局者；（2）孕周小于20 周者；（3）孕早期自然流產；（4）孕期主動放棄妊娠；（5）多胎妊娠；（6）接受腎移植者；最終納入符合要求的116 例患者作為觀察組：年齡（29.4±4.5）歲；按eGFR 對分期，CKD 1 期患者92 例（79.3%），2 期患者11 例（9.5%），3 期患者8 例（6.9%），4 期患者4 例（3.4%），5 期患者1 例（0.9%）。選取所有同期在本院住院分娩的非CKD 孕婦232 例為對照組，按年齡、既往有無糖尿病史、高血壓病史及結締組織病史與觀察組進行1 ∶2 匹配，觀察組與對照組的年齡差在2 歲以內。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，所有患者簽署知情同意書。

1.2 觀察指標 檢索寧波市醫療中心李惠利醫院住院及門診病歷系統，回顧性收集觀察組及對照組的資料：一般資料、既往史（CKD 病史、高血壓、糖尿病及結締組織疾病）、妊娠早期的收縮壓（systolic blood pressure，SBP）及舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）、妊娠早期實驗室指標；妊娠結局（終止妊娠孕周、分娩方式、胎兒存活情況、胎兒出生體重、有無畸形；妊娠期高血壓疾病如妊娠高血壓、子癇前期、重度子癇前期等）。平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）通過血壓計算得到，MAP=（SBP+2×DBP）/3；根據CKD-EPI 肌酐公式計算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）。

1.3 妊娠結局評估 妊娠不良結局分為兩大類：（1）孕婦妊娠不良結局：剖宮產、妊娠高血壓疾病、腎功能惡化、死亡；（2）胎兒不良結局：早產、低出生體重兒、小于胎齡兒（small for gestational age infant，SGA）、畸形、胎兒丟失（包括流產、新生兒死亡及因母體或胎兒因素進行的致死性引產）。妊娠高血壓疾病的診斷標準參考指南［5］。腎功能惡化指eGFR 與妊娠早期相比下降幅度＞50%，或發生腎功能衰竭需透析治療［6］。妊娠滿28 周至不足37 周間分娩稱為早產；妊娠滿28 周至不足34 周間分娩稱為早期早產；胎兒出生體重＜2,500 g 稱為低體重兒，胎兒出生體重＜1,500 g 稱為極低體重兒［7］。出生體重低于同胎齡應有體重第10 百分位數以下或低于其平均體重2 個標準差的新生兒稱為SGA［8］。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0 統計軟件。計量資料符合正態分布以（±s）表示，采用獨立樣本t檢驗。計數資料以［n（%）］表示，采用卡方檢驗及Fisher 精確檢驗進行比較。采用單因素及多因素Logistic 回歸分析判斷影響妊娠結局的因素。ROC 曲線分析可能的影響指標對母胎不良結局的靈敏度及特異度，并比較其曲線下面積，以靈敏度和特異度差值最小的切點為最佳切點。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料及臨床指標比較 與對照組比較，觀察組的妊娠早期SBP、DBP、MAP、血肌酐、尿素氮、血尿酸及尿蛋白水平較高，妊娠早期eGFR、血紅蛋白、血白蛋白較低，差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 CKD孕婦與非CKD孕婦一般資料及妊娠早期臨床指標

2.2 妊娠結局比較 觀察組在早產、低出生體重兒、SGA、妊娠高血壓綜合征、子癇及重度子癇前期、總體妊娠不良結局的發生率均顯著高于對照組，平均終止妊娠孕周、平均胎兒出生體重均低于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 CKD孕婦與非CKD孕婦妊娠結局比較

2.3 CKD 妊娠不良結局的影響因素及其效能分析 為了進一步探討CKD 孕婦妊娠結局的早期影響因素，將年齡、高血壓、糖尿病、SLE、血壓、血肌酐、eGFR等早期臨床指標納入對妊娠不良結局發生的Logistic 回歸風險模型分析，結果顯示MAP 升高、妊娠早期eGFR及血白蛋白下降是CKD 孕婦妊娠不良結局發生的危險因素。見表3。

表3 CKD孕婦妊娠不良結局早期影響因素分析

2.4 為了確定以上早期危險因素識別妊娠不良事件的效能，應用ROC 曲線分析妊娠早期SBP、DBP、MAP、eGFR、血白蛋白預測妊娠不良結局的價值及切點值，結果顯示，以MAP 的曲線下面積為最大（AUC=0.851），切點值為89.0 mmHg；而eGFR、血白蛋白在靈敏度上較佳，但曲線下面積及特異度均欠佳，見表4 及圖1。

表4 MAP、eGFR、血白蛋白識別CKD孕婦妊娠不良結局的ROC曲線分析

3 討論

腎臟在妊娠過程中保障母胎順利渡過孕期具有重要作用。對于合并CKD 孕婦，其受損腎臟可能無法代償一系列妊娠所帶來的血流動力學及激素水平的改變，使妊娠期并發癥增加及原有腎臟病變加重［9］。本研究中CKD 孕婦妊娠不良結局主要以早產（28.4%）、低出生體重兒（32.9%）、SGA（21.9%）為主，妊娠期高血壓（6.9%），子癇前期（19.0%），總體不良結局為55.2%，不良事件發生率明顯高于對照組，與既往研究一致。

但影響妊娠結局因素眾多，既往大多數研究并未將妊娠前一系列合并癥考慮進去，可能干擾CKD 與妊娠不良結局間的相關性分析。本研究設立了年齡及一系列系統疾病與觀察組匹配非CKD 孕婦為低危對照組，結果顯示CKD 組妊娠不良結局發生率明顯高于對照組，提示CKD 是妊娠不良事件獨立危險因素。

本研究發現，妊娠早期MAP 升高、eGFR 及血白蛋白水平較低是CKD 孕婦妊娠不良結局發生危險因素。既往研究認為，腎功能、高血壓、蛋白尿均能影響妊娠結局［10］。高血壓和CKD 都被認為是妊娠不良結局發生獨立危險因素，且CKD 與高血壓之間相互作用［11］。因此妊娠早期MAP 升高可能提示腎臟對這種調節及適應受損，導致妊娠不良事件發生風險增加。本研究中ROC曲線分析顯示，妊娠早期MAP ≥89 mmHg 對CKD 孕婦妊娠中后期發生母胎不良事件具有較好的預測效能，提示臨床上對妊娠早期MAP＞89 mmHg 的CKD 孕婦需引起醫師高度重視，孕期進行密切的血壓監測。

妊娠前基線腎功能被公認是影響妊娠結局最重要的因素。本研究顯示，妊娠早期eGFR 下降是妊娠不良結局發生的危險因素，與既往研究一致。ROC 曲線分析顯示，妊娠早期eGFR ≤118 （mL/min·1.73 m2）對預測妊娠不良結局的靈敏度可，特異度均欠佳。這可能是因為正常妊娠時腎小球處于高濾過狀態，妊娠期GFR在妊娠早期便開始增加，到妊娠中期的較早階段達峰值，因此CKD 妊娠早期高濾過缺失可能提示腎臟儲備功能下降。由于本研究中納入的CKD 孕婦以1～2 期為主，整體腎功能損傷較輕所致，因此妊娠不良結局的發生可能更多取決于妊娠期血壓及血白蛋白水平影響。

本研究中，單因素分析顯示，妊娠早期尿蛋白≥2+（相當于尿白蛋白≥1 g/d）是CKD 患者妊娠不良結局發生危險因素，但多因素分析時未出現顯著差異。這可能的原因是：①尿常規中尿蛋白半定量的精度及準確度欠佳；②妊娠中后期尿蛋白轉歸差異大，并不能通過妊娠早期單次尿蛋白去預測整個妊娠期尿蛋白水平。這提示臨床需對CKD 孕婦的尿蛋白及血白蛋白水平進行早期、全程監督。妊娠早期血白蛋白進入本研究多因素Logistic 回歸風險預測模型，但其作為預測及識別這部分CKD 妊娠風險的效能十分有限，可能是血白蛋白水平受尿蛋白量、飲食等因素的影響，導致其在妊娠后期的轉歸差異較大。因此臨床上可將這三個臨床指標聯合進行對高危CKD 孕婦的篩查，更好預測其發生妊娠不良結局的風險。

綜上所述，CKD 是妊娠不良結局發生的獨立危險因素。妊娠早期MAP 升高、eGFR 及血白蛋白水平低下是CKD 孕婦發生妊娠不良結局危險因素，對CKD 孕婦發生妊娠不良結局有一定的預測價值。臨床上應加強對CKD 婦女孕前檢查和孕期全程監測血壓、腎功能、蛋白尿，盡早識別危險因素并及時干預，以改善妊娠預后。