可編程DNA膠束

劉鳴華

中國科學(xué)院化學(xué)研究所，北京 100190

新型功能DNA膠束。

DNA膠束是一段由親水的DNA鏈與一段疏水鏈通過自組裝形成的納米結(jié)構(gòu)1。得益于DNA的可編程性及其疏水鏈的可調(diào)控性，DNA膠束已被廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，例如，細(xì)胞成像、靶向藥物遞送以及免疫佐劑治療等2-4。然而，DNA膠束的形成通常依賴于疏水鏈之間的疏水-疏水相互作用，這使得其面臨臨界膠束濃度(Critical Micelle Concentration，CMC)較高、膠束穩(wěn)定性差等瓶頸問題5。此外，DNA膠束的疏水部分通常由非功能化的脂質(zhì)鏈構(gòu)成，從而限制了DNA膠束的應(yīng)用范圍6。發(fā)展功能DNA膠束體系構(gòu)建新策略并在此基礎(chǔ)上探索其在細(xì)胞及活體水平的生物學(xué)效應(yīng)已成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)，對(duì)拓寬DNA膠束的實(shí)際轉(zhuǎn)化研究具有重要意義。

近期，湖南大學(xué)譚蔚泓教授團(tuán)隊(duì)在功能DNA膠束的編程、可控合成及其生物醫(yī)學(xué)功能研究方面開展了取得了創(chuàng)新性進(jìn)展。首先，針對(duì)DNA膠束穩(wěn)定性差的問題，該團(tuán)隊(duì)首次提出了利用球形定向合成方法構(gòu)建金屬交聯(lián)的DNA膠束7。將一系列可以與金屬吸附的堿基模板嵌入到DNA脂質(zhì)體單體之間，通過加入還原劑一步法將金屬還原至零價(jià)并交聯(lián)形成金屬核，最終得到了致密的金屬交聯(lián)的DNA膠束。這種新型DNA膠束具有CMC值低，穩(wěn)定性高，內(nèi)化效率高等特點(diǎn)，且該合成方法簡單，具有普適性，可通過改變模板長度輕松實(shí)現(xiàn)對(duì)金屬核大小的控制。

為了增加DNA膠束的功能多樣性，團(tuán)隊(duì)成員進(jìn)一步設(shè)計(jì)并合成了疏水的人工二茂鐵堿基和前藥堿基，利用DNA合成儀將該人工堿基單體引入到核酸適體末端，構(gòu)建了具有癌細(xì)胞靶向性、尺寸可調(diào)的DNA膠束8和DNA前藥膠束9。其中，尺寸可調(diào)的DNA膠束會(huì)與腫瘤微環(huán)境中過量產(chǎn)生的過氧化氫發(fā)生Fenton反應(yīng)，其尺寸可從100 nm減小至10 nm，顯著增加了DNA膠束在腫瘤組織的穿透深度，從而達(dá)到良好的活體腫瘤抑制生長效果。與此同時(shí)，二茂鐵堿基還原產(chǎn)生的三價(jià)鐵還能起到磁共振成像的功能，這一策略為成像指導(dǎo)的腫瘤靶向及個(gè)體化治療提供了潛在工具8。

另一方面，DNA前藥膠束在通過靶向作用進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)發(fā)生特異性的生物正交反應(yīng)并激活前藥堿基，產(chǎn)生大量具有細(xì)胞毒性的碳自由基，從而實(shí)現(xiàn)腫瘤特異性的化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療。值得提出的是，該DNA前藥膠束通過生物正交化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生毒性自由基，不依賴于腫瘤pH以及過氧化氫的含量，突破了傳統(tǒng)Fenton或Haber-Weiss化學(xué)介導(dǎo)的化學(xué)動(dòng)力學(xué)療法由于腫瘤弱酸及過氧化氫含量有限導(dǎo)致的治療效果差的瓶頸問題。同時(shí)，前藥堿基的活化能降低癌細(xì)胞內(nèi)GSH的含量并增加細(xì)胞內(nèi)游離的二價(jià)鐵含量，從而達(dá)到協(xié)同增強(qiáng)腫瘤化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療的目的。通過改變核酸適體的序列，該策略有望制備出一系列腫瘤靶向藥物，用于不同腫瘤的靶向治療9。

上述相關(guān)研究成果分別在Chem和Journal of the American Chemical Society期刊上在線發(fā)表7-9。該系列研究為功能DNA膠束的設(shè)計(jì)和進(jìn)一步應(yīng)用提供了新的思路。