非體外循環冠狀動脈搭橋患者術前糖化血紅蛋白水平與術后譫妄的關系

何 燁，方 芳

1.上海交通大學護理學院，上海 200025；2.上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院手術室，上海 200025；3.上海交通大學附屬第一人民醫院護理部，上海 200080

術后譫妄是重癥監護室（intensive care unit ，ICU）內較為復雜且常見的并發癥，是注意和認知功能的急性精神障礙，表現為可逆性的意識狀態的急性改變或反復波動、注意缺失、思維紊亂和意識模糊，嚴重影響患者術后短期和長期轉歸［1］。術后譫妄具有明顯的時間特點，以術后早期較多見，通常發生在術后1～5 d 內［2］。針對不同手術方式、不同目標人群、不同篩查方法、譫妄發生率也不同。研究［3-6］顯示，心臟手術后譫妄最為常見，發生率為3%～54.9%，尤其是老年人群。越來越多的證據［7-8］表明術后譫妄與患者認知功能水平下降有關。尤其是心臟手術后的譫妄，僅部分患者能夠在短期內恢復到術前的認知水平，大多數患者都出現了認知功能的長期損害［9］，容易誘發一系列的臨床癥狀，不僅延長了患者機械通氣時間、ICU 停滯時間及住院時間，增加再住院可能，加重醫療和護理負擔，而且增加了術后并發癥與死亡率的風險［10-11］。研究［12］發現，心臟手術后發生譫妄與患者術前糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）水平升高有關，認為術前HbA1c 水平升高是術后譫妄的獨立危險因素。隨著冠心病患病人數的持續增加，非體外循環冠狀動脈搭橋術（offpump coronary artery bypass surgery，OPCAB）已成為一項常規心臟手術，但目前國內外尚沒有針對HbA1c 與OPCAB 術后譫妄的相關性研究。本研究旨在以OPCAB 術后患者作為研究對象，探索OPCAB術后譫妄發生的影響因素，進一步分析HbA1c 與術后譫妄之間的關系，提高護理人員對術后譫妄篩查的警惕性與積極性，使護理團隊能夠在臨床中更好地為患者服務。

1 對象與方法

1.1 樣本量的估算

根據KENDALL 提出的樣本量粗略估計法［13］，即樣本數量是變量數目的10～20 倍。本研究中術后譫妄危險因素條目共納入22條，依照條目級數的15倍，計算得到樣本量為330例，考慮到有10%的無效樣本量，故選取樣本量數為364例。

1.2 研究對象

本研究為前瞻性觀察性研究，納入2019年8月—2020 年12 月上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院心臟外科收治的OPCAB 手術患者364 例。納入標準：①入院診斷為冠狀動脈性疾病或“胸悶待查”。②擇期行OPCAB 手術。③年齡≥18 歲。排除標準：①術前有精神病、癡呆、抑郁或其他神經疾病。②術前已發生譫妄。③拒絕或未能完成術前認知功能檢測。④術后自動出院或死亡。⑤術中轉體外循環。研究經上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院倫理委員會批準［審批號第2021（14）號］。

1.3 研究工具

（1）一般資料問卷 包括被研究者的性別、年齡、吸煙史、飲酒史，術前合并疾病［腦血管疾病、心房顫動（房顫）、高血壓、糖尿病、高脂血癥、貧血、周圍血管病、腎功能不全］，術前心功能分級、左室射血分數（left ventricular ejection fractions，LVEF）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isomer-MB，CK-MB）、血清鈉、血清鉀、白蛋白、HbA1c，術中輸血，術后酸堿失衡、電解質紊亂等情況。

（2）簡易智力狀態評估量表（Mini-Cog?） 術前認知障礙篩查測試，由2 個部分組成：一是單詞回憶上分別正確回憶0、1、2、3個單詞，記0～3分；二是畫時鐘評定為“正確”或“異常”，記0～2 分；測試結果＜3 分則Mini-Cog 為陽性。大約需3 min，經驗證其敏感度為76%，特異度為73%［14］。

（3）ICU 意識模糊評估量表 ICU 意識模糊評估量表（Confusion Assessment Method of Intensive Care Unit，CAM-ICU） 是由ELY 等［15］根據金標準在CAM 的基礎上改良產生的評估方法，包括4 個特征：①精神狀態的急性發作或波動過程。②注意力不集中。③思維混亂。④意識水平的改變。當患者同時存在①和②，并且存在③或④之一時，即評估為譫妄陽性。CAM-ICU 是目前心臟術后應用最為廣泛的譫妄評估工具。經驗證其靈敏度在93%～100%，特異度在98%～100%［15］。評估譫妄前先進行Richmond 鎮靜躁動評分（Richmond Agitation and Sedation Scale，RASS），當RASS 評分達到-3 以上時再用本量表評估。患者住ICU 期間，使用該量表每隔8 h 對患者進行1次譫妄的評估。

（4）中文版3D-CAM譫妄量表 中文版3D-CAM譫妄量表（Chinese Version of 3-minute Diagnostic Confusion Assessment Method，3D-CAM）由高浪麗等［16］根據MARCANTONIO 制定的3 分鐘譫妄診斷量表翻譯修訂，分為4 個特征：①意識狀態的急性改變或反復波動。②注意力不集中。③思維紊亂。④意識清晰度改變。每個特征對應3～6 個評估條目，特征下任何一個評估條目結果為“錯誤”或“是”，表示此特征為陽性。譫妄陽性是指3D-CAM 評估后特征①和②均為陽性，特征③或④任意一個為陽性。經驗證該量表的靈敏度為94.73%，特異度為97.92%。評分員間總體一致性κ值為0.78，對轉入普通病房的患者使用該量表每8 h進行1次譫妄評估。

1.4 資料收集

進行評估的研究人員接受結構化的培訓。通過前期預調查結果分析得到，CAM-ICU 量表與金標準的診斷結果一致性κ值為0.73；2 名評分員總體一致性κ值為0.91。資料收集由評估者完成，數據由2 人重復錄入，避免個人失誤造成的偏倚。

1.5 統計學方法

采用SPSS 26.0 軟件進行統計學分析。定量資料采用±s表示，資料滿足正態性及方差齊性時，組間比較采用獨立樣本t檢驗；資料不滿足正態性或方差非齊性時，組間比較采用秩和檢驗。定性資料以n（%）表示，組間比較采用Pearson 檢驗，若超過20%單元格的期望計數少于5，采用Fisher 確切概率法；等級資料采用秩和檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。將患者一般資料進行單因素分析，篩選出P＜0.05 的譫妄危險因素。將術前HbA1c 值和譫妄危險因素進行多因素Logistic 回歸分析（后退法逐步回歸）。利用廣義相加模型觀察術前HbA1c 水平與術后譫妄發生率的動態變化，將譫妄與術前HbA1c 水平繪制受試者操作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC curve），明確其界值。

2 結果

2.1 OPCAB患者一般資料

本研究納入364 例OPCAB 患者，術后發生譫妄的有93例。患者一般資料見表1。

表1 OPCAB患者術后譫妄危險因素的單因素分析（n=364）Tab 1 Univariate analysis of risk factors for postoperative delirium in OPCAB patients（n=364）

2.2 OPCAB患者術后譫妄影響因素

（1）單因素分析 364 例OPCAB 患者術后發生譫妄的有93例，發生率為25.5%。單因素分析結果顯示，在性別、吸煙史、腦血管疾病、房顫、高血壓、高脂血癥、腎功能不全、術前CK-MB、血清鈉、血清鉀上，2 組之間差異無統計學意義；年齡、飲酒史、糖尿病、貧血、周圍血管疾病、術前心功能分級、LVEF、白蛋白、HbA1c、術中輸血、術后酸堿失衡、電解質紊亂，2 組之間差異有統計學意義（表1）。

（2）多因素Logistic 回歸分析 多因素Logistic回歸分析結果見表2，與OPCAB 術后譫妄獨立相關的因素有年齡、飲酒史、周圍血管疾病、術前LVEF、HbA1c、術后酸堿失衡、電解質紊亂（表2）。

表2 OPCAB患者術后譫妄的多因素Logistic回歸分析Tab 2 Multivariate Logistic regression analysis results of postoperative delirium in OPCAB patients

2.3 術前HbA1c水平與OPCAB術后譫妄的關系

多因素Logistic 回歸分析發現術前HbA1c 是OPCAB 術后譫妄的獨立危險性因素（OR=1.466，95%CI1.195～1.799）。利用廣義相加模型可以看到，隨著HbA1c 水平的升高，OPCAB 術后譫妄的發生率逐漸升高（圖1）。

圖1 HbA1c水平與OPCAB術后譫妄的廣義相加模型Fig 1 Generalized additive model of HbA1c level and delirium after OPCAB

2.4 OPCAB 術后譫妄發生與術前HbA1c 臨界值的確定

根據術前HbA1c 與術后譫妄建立Logistic 回歸方程。通過ROC 曲線分析，當HbA1c 臨界值為6.45%時曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.693（95%CI為0.632～0.754）（圖2）。此時模型的預測效果最佳：靈敏度=0.624，特異度=0.668，約登指數=0.292。即當術前HbA1c 值＞6.45%時，其值越大，OPCAB術后譫妄發生的風險越高。

圖2 HbA1c水平預測OPCAB術后譫妄的ROC曲線Fig 2 ROC curve of HbA1c predicting delirium after OPCAB

3 討論

3.1 OPCAB 患者術后譫妄發生率隨術前HbA1c升高而增加

本研究顯示，HbA1c 值是OPCAB 術后譫妄的獨立危險因素；接受OPCAB 的患者，隨術前HbA1c 水平升高，患者術后譫妄的發生率也增高（圖1）。研究認為，OPCAB 患者術前HbA1c 水平維持在6.45%以下可減少術后譫妄發生。

KOTFIS 等［17］分析了心臟手術后譫妄與術前HbA1c水平之間的關聯，認為冠狀動脈搭橋術后患者無論是否患有糖尿病，術前HbA1c 水平升高都是術后譫妄的危險因素，這與本研究結果一致；并且研究中指出HbA1c 值每升高1%與發生譫妄的概率增加33%相關。還有研究認為在心臟手術患者中，當HbA1c值≤7%時與微血管風險降低有關，如早期開始治療，還能降低大血管并發癥風險，幫助手術患者獲得良好的長期預后［18］。

本研究一方面根據廣義相加模型中的擬合程度發現，隨著HbA1c 水平的升高，OPCAB 術后譫妄的發生概率呈增長趨勢，且曲線接近線性關系（圖1）；另一方面根據ROC曲線分析，初步確定OPCAB術后譫妄發生與HbA1c 水平的臨界值。廣義相加模型和ROC 曲線中的界值給予臨床工作重要啟示，當OPCAB 患者術前HbA1c水平＞6.45%時，應將其列入高風險人群，采取針對性措施。結合以上2 種模型得出結論，應將擇期行OPCAB 手術患者的術前HbA1c盡可能維持在6.45%以下，以減少譫妄的發生。

3.2 OPCAB患者術后譫妄的其他影響因素

（1）年齡 本研究顯示，年齡≥65 歲患者的譫妄發生率為20.6%。隨著全球人口老齡化及冠心病發病率的增加，老年患者冠狀動脈搭橋術后譫妄已成為一個重要的臨床問題。大多數研究［19-21］都已證實年齡會影響術后譫妄的發生率，與本研究結果一致。SMULTER 等［6］發現，在70 歲以上的冠心病老年患者中，年齡每增加1 歲，發生譫妄的風險增加10%。由于老年患者神經細胞衰亡較多，神經遞質水平較低，導致腦血供減少，增加了譫妄發生的風險。另外一項研究發現80 歲以上心臟疾病患者發生譫妄后容易出現術后精神錯亂的現象［22］，因此臨床上有必要加強對老年患者OPCAB 術后精神狀態的監測。

（2）飲酒史、周圍血管疾病 本研究顯示，飲酒史為OPCAB 患者術后譫妄的保護性因素。與既往研究［23］不同，可能與收集資料時對患者有無飲酒史的描述不夠準確有關，造成部分患者該因素上數據不充分。而飲酒是否對OPCAB 術后譫妄有影響仍有待理論研究的進一步證實。本研究還顯示，周圍血管疾病是OPCAB 術后譫妄的獨立危險因素，與既往研究結果相似［24］。可能由于該疾病本身與動脈粥樣硬化斑塊及血栓造成的動脈狹窄閉塞負擔密切相關，因此對該類人群的早期識別和篩查需引起重視。

（3）術前LVEF 本研究顯示，LVEF 值越高，OPCAB 術后譫妄的發生率越低；多項研究也表明LVEF 水平低與心臟術后譫妄有關［25-26］。由于LVEF水平會影響臟器血流灌注、肺通氣/血流比，腦功能的正常有賴于血液供應，因此LVEF 水平低可能引起術后低氧血癥、腦缺血再灌注損傷，從而導致譫妄發生率增加。

（4）酸堿失衡、電解質紊亂 本研究顯示，酸堿失衡與電解質紊亂均是OPCAB 患者術后譫妄的獨立危險因素。邢煥民等［27］研究認為酸堿失衡與術后譫妄有顯著關系，與本研究結果一致。ZHANG 等［28］也指出電解質紊亂與冠狀動脈搭橋術后譫妄獨立相關。當患者出現代謝性酸中毒時，不僅造成中樞系統紊亂，還會導致意識障礙等表現，容易發生術后譫妄。臨床上當出現鈣、磷、鈉、鉀等電解質紊亂時，可能影響到乙酰膽堿等含量變化，致使腦功能發生障礙，而發生譫妄［29］。因此，做好患者術后血氣分析各項指標的監測尤為重要，及時糾正患者的酸堿失衡及電解質紊亂，維持內環境穩態。

綜上所述，本研究分析了OPCAB 術后譫妄的危險因素，采用廣義相加模型ROC 曲線模型，得到HbA1c 與OPCAB 術后譫妄的關系及臨界值，用于篩查術后譫妄的高危風險患者。研究不足之處在于：ROC 曲線下面積接近0.7，準確度稍不足，仍需更多樣本進一步研究；研究樣本術前用藥記錄不夠詳實，導致統計分析中可能存在混雜因素，對研究結論可能有所影響；研究為單中心研究。今后可開展多中心研究，收集更多臨床數據，以改善和推進術后譫妄患者的護理。