紅細胞分布寬度、甲胎蛋白聯合檢測在肝細胞癌診斷及預后評估中的價值

程曉寒，李 婭，楊笑瑞，朱 琳，司彤彤，徐 峰

(鄭州大學第一附屬醫院消化內科，河南 鄭州 450052)

原發性肝癌是消化系統常見惡性腫瘤，發病率、死亡率均相對較高，肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)為其臨床最常見的一種病理類型。疾病早期通常無特異性的臨床癥狀，影像學檢查存在陰性可能，從而使其診斷難度進一步增大。部分患者因發現較晚、腫瘤進展而失去最佳的治療時機，預后不佳，因此亟需有效的血清學指標用以篩查及輔助其臨床診療。既往觀點認為甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)是HCC特異的腫瘤學標志物，與HCC的發病、嚴重程度、腫瘤復發等密切相關，但近幾年多個臨床研究表明肝炎、肝硬化、胃腸道腫瘤等患者也可能出現不同程度AFP的升高[1]。因此單獨應用AFP存在特異性受限等缺點。

紅細胞分布寬度(red blood cell distribution width，RDW)是一項常見的血常規參數，用以反映外周循環中紅細胞體積變異情況，以往多用于血液學疾病的診斷和療效觀察[2]。近年來多項研究探明了RDW在心血管系統疾病[3]、呼吸系統疾病[4]、自身免疫性疾病[5]等其他非血液系統疾病的臨床診斷及療效評估中的有效價值。同時RDW可能隨多種惡性腫瘤的發病、發展、病程變化等發生變化[6]。且有研究[7]表明HCC患者中可能存在RDW異常。外周血參數的獲取具有效率高、成本低、易檢測的優點。本研究收集HCC患者及健康體檢者，對其RDW、AFP等進行檢測，并記錄患者不同的隨訪結局，以探討這兩者聯合檢測的結果與HCC的相互聯系，為HCC的診斷、治療、預后評估提供新的可能。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取鄭州大學第一附屬醫院2016年1月至2016年12月收治的HCC患者127例(HCC組)，男96例、女31例，年齡(55.00±12.63)歲。選取同期健康體檢者50例(對照組)，男28例、女22例，年齡(45.45±13.49)歲。采用回顧性隨訪研究、患者復診、電話隨訪相結合的方式收集患者預后相關信息，隨訪終止時間為2019年12月，記錄所有患者的隨訪終點。

1.2 檢測方法患者入院清晨采集空腹靜脈血2 mL，注入含抗凝管進行分析。RDW正常參考范圍11.5%～14.5%，AFP正常參考范圍0～10 ng/mL。

2 結果

2.1 HCC組和對照組中RDW、AFP表達比較HCC組RDW、AFP水平均高于對照組，差異均有統計學意義(U=1 282.500，P=0.037；U=1 209.000，P=0.013)。通過構建ROC曲線發現，RDW、AFP單獨檢AUC分別為0.862、0.918，而聯合檢測為0.978，提示聯合檢測診斷效能高于兩者單獨檢測。以約登指數計算并獲取臨界點可得，RDW、AFP在HCC中的閾值分別為14.00%、8.32 ng/mL。見圖1，表1、2。

圖1 RDW和AFP診斷HCC的ROC曲線比較

表1 HCC組和對照組中RDW、AFP表達比較

表2 RDW、AFP診斷HCC的ROC曲線比較

2.2 不同預后HCC患者中RDW、AFP表達比較死亡HCC患者RDW、AFP水平均高于生存HCC患者，差異均有統計學意義(U=404.50，P=0.015；U=434.50，P=0.032)。ROC曲線中，RDW、AFP單獨檢測用于預測預后AUC分別為0.895、0.625，而聯合檢測為0.908，提示聯合檢測預測預后效能高于兩者單獨檢測。見圖2，表3、4。

圖2 RDW、AFP預測不同預后HCC的ROC曲線比較

表3 不同預后HCC患者中RDW、AFP表達比較

表4 RDW、AFP預測不同預后HCC的ROC曲線比較

3 討論

臨床工作中，HCC的診斷多依賴于實驗室檢查、影像學檢查及病理學檢查等多項指標結合。因其惡性程度高、進展迅速，盡早發現和治療對于延長HCC患者的生存時間和改善預后有重要意義[8]。AFP是臨床最常用于HCC篩查及預后隨訪的腫瘤學標志物，其敏感性較高，但因與多種肝臟病變相關，特異性欠缺。本研究可見HCC組AFP水平明顯高于對照組，且ROC曲線中HCC組AUC為0.918。不同預后組別中，HCC死亡組AFP水平較生存組升高，其在ROC曲線中AUC為0.625，可以肯定AFP的升高與肝臟病變活動情況及嚴重程度有一定相關性，對于肝臟疾病的診斷有重要的臨床提示意義。

RDW升高表明紅細胞體積分布不均，常由紅細胞多形態、紅細胞破壞增加或網織紅細胞增多所致[9]。HCC患者RDW水平異常的原因可能是肝損傷所致蛋白合成障礙，從而造成紅細胞生成原料異常。炎癥反應參與腫瘤的發生、發展。機體氧化應激及炎癥反應可抑制促紅細胞生成素刺激骨髓紅系增殖，減緩其增值發育，使較多紅細胞未經加工成熟便進入外周血液循環，同時過程中釋放炎性物質縮短紅細胞壽命，造成RDW升高[10]。故RDW異常與人體炎癥反應有關，進而可能影響腫瘤患者的生存[11]。同時，腫瘤患者可能因放療、化療、營養吸收障礙等存在嚴重的腫瘤相關性貧血，從而導致RDW水平異常[12]。本研究結果顯示，HCC組患者RDW水平高于對照組，ROC曲線中RDW的AUC為0.862。不同預后HCC患者中，死亡患者RDW水平較生存患者RDW水平升高，ROC曲線中RDW的AUC為0.895，說明在健康群體與HCC患者中RDW水平可能存在明顯不同，且RDW的升高可能提示HCC的較差預后。但因RDW與多種病變均存在一定相關性，在肝臟良性病變及其他系統疾病中也可能升高，單獨應用敏感性及特異性均較低，能夠一定程度反映機體異常，但在疾病的診斷及鑒別診斷中存在較大弊端。由本研究構建的ROC曲線可知，在對于HCC的診斷及預后評估中，RDW、AFP兩者聯合構建預測變量的AUC均高于單個指標，提示兩者聯合檢測的診斷和預后評估效能有所升高。

由此可見，RDW、AFP對于HCC的診斷及預后隨訪均有一定的提示意義，但單獨應用存在一定缺陷。RDW是檢測較為簡便的臨床指標，與傳統的腫瘤血清學指標AFP聯合，能夠互補性提高檢測的敏感性和特異性，從而極大提高檢測效率，對高危人群的早期篩查、疑似病例的確診、腫瘤患者的預后評估均有重要應用價值。另外，本研究尚有一定缺陷，研究結論尚需在嚴格控制其余影響因素前提下行大樣本量的前瞻性研究進一步驗證。