宮頸高危型人乳頭狀瘤病毒感染中醫證型、體質分布及相關危險因素的研究

周方芳 桂濤，2 黃美華，2 甘霖 熊露 周文娟，2 陳燕 王智慧 萬貴平，2

1南京中醫藥大學附屬中西醫結合醫院（南京210028）；2江蘇省中醫藥研究院（南京210028）；3蘇州市相城人民醫院（江蘇蘇州215131）

人乳頭狀瘤病毒（human papilloma virus，HPV）是最常見的生殖道病毒感染之一［1］，長期持續的高危型HPV（HR?HPV）感染是造成宮頸癌發病的主要原因［2-3］。針對宮頸HR?HPV感染，臨床現有治療方案如疫苗、干擾素及宮頸LEEP 刀手術等［4］，均無法徹底清除病毒對宮頸的影響［5］。如何有效治療宮頸HR?HPV 感染，進而防治宮頸癌，已成為臨床工作的當務之急。近年來，中醫藥在SARS、乙型肝炎及COVID?19 等疾病治療中顯示了中藥抗病毒的獨特優勢與功效［6-8］，中醫藥治療宮頸HR?HPV 感染也受到諸多研究者的關注［4-5］。但過往多數研究僅進行了療效分析，未能進一步探究其中的作用機制與中醫理法。本研究受國醫大師王琦教授“辨體?辨病?辨證論治”臨床診療模式（“三辨模式”）的啟發，借助流行病學方法調查患者證型與體質分布情況，分析兩者的相關性與疾病危險因素，以期為“三辨模式”論治宮頸HR?HPV 感染提供參考，為本病的中醫藥防治提供循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料隨機選取2020年4-10月于南京中醫藥大學附屬中西醫結合醫院婦科門診行宮頸HR?HPV 病毒分型檢測的患者782 例作為研究對象，所有患者均簽署知情同意書，并根據其分型檢測結果分為非感染組（n=473）與感染組（n=309）。

1.2 診斷標準參照《婦產科學》［9］，患者宮頸HR?HPV 病毒分型檢測結果為HPV 16、18 或其他12 型中任意1 種陽性，即可診斷為宮頸HR?HPV 感染；任意2 種或以上陽性，稱為復合感染。

1.3 納排標準本調查納入年齡> 18 歲，有性生活史，取樣前3 d 無陰道沖洗、上藥及性生活，且未處經期者。排除不能對自身情況進行準確評價、合并其他系統嚴重疾病或處于妊娠、哺乳期等特殊時期者。

1.4 研究方法

1.4.1 婦科檢查和宮頸HR?HPV 病毒分型檢測由專業婦產科醫生觀察患者宮頸情況，采集陰道分泌物與宮頸脫落細胞。通過Cobas4800 高危型HPV?DNA 分型檢測方法［10］檢測患者是否感染HR?HPV 病毒。

1.4.2 中醫證型、體質判定目前宮頸HR?HPV 感染尚無統一的辨證分型標準，本調查結合我院醫師多年臨床經驗，參照《中醫婦科學》［11］、《中藥新藥臨床研究指導原則》［12］及近10年來相關文獻數據，初步設立脾虛濕熱證、腎陽虛損證、腎陰虛損證及濕毒蘊結證四類分類。患者證型判定由我院兩名副主任級別以上中醫師進行。中醫體質類型調查參照《中醫體質分類與判定標準（ZZYXH/T157?2009）》［13］，以患者主要判定結果為“是”且轉化得分最高者為其體質類型，不考慮體質兼夾情況。具體分為平和質、陽虛質、陰虛質、氣虛質、痰濕質、瘀血質、濕熱質、特稟質及氣郁質9 種體質，其中平和質為正常健康體質，其余為偏頗體質。

1.4.3 統計學方法使用SPSS 26.0 軟件進行數據管理和統計分析；計量資料以（）表示，計數資料以例（%）表示；組間比較采用χ2檢驗、Fisher 精確檢驗等方法，HR?HPV 感染相關危險因素采用多因素logistic 回歸分析方法。以Ρ< 0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 感染組中醫證型、體質分布情況本研究共調查782 例，宮頸HR?HPV 感染率為39.51%（309/782）。感染組中，脾虛濕熱證占比最多（50.49%，156/309），后依次為腎陽虛損證（23.30%，72/309）、腎陰虛損證（17.15%，53/309）及濕毒蘊結證（9.06%，28/309）。不同證型分類的患者體質分布也不同，脾虛濕熱證患者體質多見濕熱質（22.33%，69/309）；腎陽虛損證患者多見陽虛質（14.56%，45/309）；腎陰虛損證患者多見陰虛質（8.09%，25/309）；濕毒蘊結證患者多為痰濕質（5.18%，16/309）、濕熱質（3.56%，11/309）。見表1。

表1 感染組中醫證型、體質分布情況Tab.1 Distribution of the TCM syndrome types and constitution in the infected group 例（%）

2.2 HR?HPV 感染單因素分析是否絕經、是否出現宮頸柱狀上皮異位、是否出現宮頸肥大以及不同白帶清潔度之間的HR?HPV 感染率比較差異無統計學意義（Ρ>0.05）。年齡20～29 歲、年齡30～39 歲、年齡≥60 歲、流產次數>2 次、分娩次數> 2 次以及出現宮頸觸血的HR?HPV 感染率明顯高于其他組別（Ρ<0.05）。體質分布方面，非感染組中平和質占比最多；感染組最常見濕熱質（25.89%，80/309），其次為陽虛質（17.48%，54/309）、氣虛質（13.27%，41/309）及痰濕質（12.30%，38/309）等。不同體質的HR?HPV 感染率差異有統計學意義（Ρ<0.001）。見表2。

表2 宮頸HR?HPV 感染單因素分析Tab.2 Single?factor analysis of cervical HR?HPV infection 例（%）

2.3 宮頸HR?HPV感染多因素logistic回歸分析將HR?HPV 感染作為因變量，經單因素分析得出Ρ< 0.05 的變量作為自變量，進行多因素logistic回歸分析。特稟質經χ2檢驗得Ρ> 0.05，未納入logistic 回歸分析。結果顯示，年齡20～29 歲、年齡30～39 歲、流產次數>2 次、分娩次數>2 次及濕熱質體質為宮頸HR?HPV 感染危險因素（Ρ< 0.05），平和質體質為保護因素（Ρ<0.05）。見表3。

表3 宮頸HR?HPV 感染多因素logistic 回歸分析Tab.3 Multifactorial logistic regression analysis of cervical HR?HPV infection

2.4 中醫證型與體質相關性分析根據理論頻數不同，采用χ2檢驗、Fisher 精確檢驗分析中醫證型與體質相關性。結果提示，脾虛濕熱證與平和質、氣虛質、陽虛質、陰虛質以及濕熱質顯著相關（均Ρ< 0.01），其中濕熱質與脾虛濕熱證關系更為密切；腎陽虛損證與平和質、陽虛質、痰濕質、濕熱質以及瘀血質顯著相關（Ρ<0.05），其中陽虛質與腎陽虛損證相關性更高；腎陰虛損證與陰虛質、濕熱質相關（均Ρ<0.01），其中陰虛質與腎陰虛損證相關性更顯著；濕毒蘊結證與痰濕質存在顯著相關性（Ρ<0.01），見表4。

表4 中醫證型與體質相關性分析Tab.4 Correlation analysis between TCM syndrome types and constitution

3 討論

宮頸癌作為全球女性第四大惡性腫瘤，目前已明確其主要病因［14］。依靠普及HPV 篩查和疫苗接種，發達國家發病率正逐年下降［15］。但近年來調查發現，我國宮頸癌發病率和死亡率仍快速上升，且有年輕化趨勢［16］。本研究調查的782 例患者中宮頸HR?HPV 感染率為39.51%，略高于國內既往研究［17-19］，這可能與納入病例數較少、病例來源較為集中等原因有關。本研究發現不同年齡組感染率分布大致呈“U”形，其中年齡20～ 39 歲感染率高于其他年齡，進一步證實性活躍期開始后是HR?HPV 感染的高峰［20］。既往文獻報道多數感染者會在2年內自然轉陰［21］，約15%會持續感染并進展惡化［22］，能否轉陰與患者免疫功能密切相關。多次流產、分娩造成宮頸損傷，會降低HPV 清除能力；此外妊娠期婦女自身免疫力低下，也更易感染HR?HPV。因此，臨床篩查工作中應重點關注20～39 歲性活躍期和多孕多產女性。

中醫學文獻中尚未見宮頸HR?HPV 感染相關記載，目前研究多將其歸為“帶下病”范疇?！陡登嘀髋啤返溃骸胺驇戮銥闈褡C”，濕被認為是帶下病的主要病理因素。濕有內外之分。外濕多由于機體受外界水濕侵襲導致，其性重濁黏滯，易阻滯機體，日久化熱。內濕則與臟腑功能失調有關，特別是脾腎兩臟。脾主運化，推動水液的消化、吸收與輸布；腎主水，“腎陽為開”氣化升清降濁，“腎陰為合”陰陽調和，水液排出才能適當。如果脾腎功能受損，則水液代謝失衡，水濕停留機體，日久亦化熱。故脾腎功能異常，感受濕熱、濕毒之邪是宮頸HR?HPV 感染的主要病因。因此，本研究設立脾虛濕熱證、腎陽虛損證、腎陰虛損證及濕毒蘊結證四類證型分類。經調查發現，宮頸HR?HPV 感染患者臨床常見證型為脾虛濕熱證，常見體質分類是濕熱質、陽虛質。這與既往研究［23］結果近似，也與中醫理論對宮頸HR?HPV 感染的認知基本一致。平和質是九種體質中唯一的健康體質，先天稟賦良好，后天調養得當，此類人群陰陽調和，不易患病。在全球氣候變暖、嗜食辛熱肥甘濕的飲食習慣改變以及社會壓力持續增加等原因下，濕熱體質人群正逐漸增加［24］，脾胃功能受損越發常見。加之本研究開展時外界環境中濕熱偏盛，患者素體脾胃虛弱，又外感濕熱，脾胃運化功能進一步減退，濕蘊化熱，濕熱困阻，機體更是無力達邪。因此，在臨床篩查中需重點關注較容易感染宮頸HR?HPV 感染的濕熱質人群。

體質反映機體對疾病的易感性與病變的傾向性，也對疾病證型分類、病程及預后影響巨大。本研究發現宮頸HR?HPV 感染的中醫證型與體質存在一定相關性，其中濕熱質與脾虛濕熱證、陽虛質與腎陽虛損證、陰虛質與腎陰虛損證、痰濕質與濕毒蘊結證關系密切。這與中醫學理論認識一致，亦體現了體質是影響證型分類的重要因素。

綜上所述，臨床工作中應針對宮頸HR?HPV 感染相關危險因素加強篩查，參考患者體質評估結果辨證用藥。如此臨證，有助于拓寬治療思路、改善患者癥狀、提高臨床療效及早期預防疾病，也對中國推進“WHO 全球消除宮頸癌”戰略目標具有重要意義。但本次研究受樣本量、時間和地域等因素影響，尚不可全面反映宮頸HR?HPV 感染相關情況，今后仍需多中心大樣本量、多地域的長期研究，使本研究結果更為嚴謹完善、更具說服力。