活性氧調節因子1和c-反應蛋白評估重度阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的臨床價值

李春苗 馬 玲 翟展藝

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAHS)是最常見的睡眠呼吸障礙性疾病，睡眠期間上呼吸道部分或完全阻塞，伴隨著間歇性缺氧、交感神經亢進和睡眠不連續等臨床特征。全世界OSAHS患者將近10億，其中約一半的患者為中度至重度[1]。中國是OSAHS的高發國家，約有1.7億的患者，中重度患者超過6 000萬，且半數以上合并心血管疾病[2]。OSAHS可增加高血壓、心律失常、冠心病和心力衰竭等心血管疾病的發病率和病死率[3-5]。但目前對OSAHS的重視程度還不夠，往往在患者出現靶器官損壞，如心律失常、心力衰竭、冠心病時才得到診治。因此，早期預測重度OSAHS并進行合理治療意義重大。研究[6]顯示，OSAHS是高血壓、動脈粥樣硬化的危險因素。C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)水平升高與冠心病患者病情密切相關，但是否可反映OSAHS嚴重程度尚不明確。活性氧調節因子1(reactive oxygen regulatory factor 1，Romo1)是一種新型蛋白質，可誘導細胞內活性氧(reactive oxygen species，ROS)的產生，在許多與高氧化應激和炎癥相關的疾病中，Romo1水平均升高[7-9]。本文通過檢測OSAHS患者外周血中CRP和Romo1的表達水平，分析兩者對重度OSAHS的評估價值，為OSAHS治療和預防并發癥的發生提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年1月至2020年6月在駐馬店市中心醫院呼吸內科確診的OSAHS患者160例，其中男性94例，女性66例，年齡32～73歲，平均(54.6±7.9)歲。根據呼吸暫停低通氣指數(apnea hypopnea index，AHI)將患者分為輕度組(AHI 5～15次/小時，47例)，中度組(AHI 16～30次/小時，62例)和重度組(AHI≥30次/小時，51例)。同時期招募30名來院體檢的健康者為對照組，男性18例，女性12例，年齡36～65歲，平均(55.4±6.2)歲。4組研究對象年齡、性別、身體質量指數等一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 4組研究對象一般資料比較

1.2 納入和排除標準 納入標準：①符合阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的診斷標準[10]；②首次因夜間睡眠打鼾、憋氣、白天嗜睡等癥狀來院就診；③就診前未接受任何相關治療；④近3個月內未服用安眠類藥物。排除標準：①中樞性或混合型的睡眠呼吸障礙性疾病；②肺部或其他部位的炎癥性疾病；③免疫性疾病；④肝腎功能障礙或腫瘤疾病。本研究經過醫院倫理委員會批準，患者知情并簽署知情同意書。

1.2 方法 患者入院后抽取空腹靜脈血5 mL，分離血清，根據C反應蛋白檢測試劑盒檢測外周血中CRP的濃度。Romo1免疫測定試劑盒(EIAab Science，武漢)測量血清Romo1水平。采用YH-2000A多導睡眠監測儀夜間連續監測入選對象的睡眠時間>7 h，收集參數包括AHI值、平均經皮血氧飽和度(percutaneousoxygensaturation，SpO2)、最低SpO2和血氧飽和度低于90%的時間比率(the percentage of time spent at SpO2below 90%，TS90%)。采用Pearson相關性分析重度OSAHS患者CRP和Romo1與AHI、SpO2、最低SpO2和TS90%的相關性，受試者工作特征曲線評估Romo1和CRP對重度OSAHS的預測價值。

2 結果

2.1 組間Romo1和CRP水平比較 4組間Romo1和CRP水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)，且重度OSAHS組Romo1和CRP水平高于其他3組(P均<0.05)。見表2。

表2 4組Romo1、CRP水平比較

2.2 重度OSAHS組Romo1和CRP與AHI和氧飽和度指標的相關性 Romo1和CRP與AHI和TS90%呈正相關，與平均SpO2和最低SpO2呈負相關。見圖1和表3。

圖1 重度OSAHS組Romo1和CRP與AHI和氧飽和度指標的相關性分析

表3 Romo1和CRP與AHI和氧飽和度指標的相關性

2.3 Romo1、CRP對重度OSAHS的評估價值 Romo1預測重度OSAHS的AUC(95%CI):0.875(0.841～0.901)，敏感度為0.821，特異度0.810。CRP預測重度OSAHS的AUC(95%CI):0.764(0.735～0.782)，敏感度為0.784，特異度0.762。 Romo1預測重度OSAHS臨床價值高于CRP(Z=5.320，P<0.001)。見圖2。

注：A為Romo1的預測價值，B為CRP的預測價值。

3 討論

OSAHS是一種常見的睡眠呼吸障礙性疾病，其特點是反復發作的呼吸暫停或呼吸不足伴上呼吸道阻塞，導致胸內負壓升高、睡眠片段化和睡眠期間間歇性缺氧。OSAHS與心血管疾病之間存在密切關系，其可通過增加交感神經活動、全身炎癥、氧化應激和內皮功能障礙，成為心血管疾病的重要危險因素[11]。間歇性缺氧和相關的全身炎癥反應可能導致持續的動脈粥樣硬化和心血管或腦血管疾病發病率的升高[12]。因此,早期預測重度OSAHS的發生，給予積極對癥治療對降低心血管疾病的發生具有一定幫助 。以往研究[13]顯示，OSAHS患者血清ROS升高，ROS的過量可產生引起氧化應激，這導致包括脂質、蛋白質和DNA在內的細胞結構的損傷。在病理情況下，過量形成的ROS與清除之間的不平衡可能導致ROS積累。線粒體被認為是ROS的主要來源，據報道線粒體Romo1參與ROS的產生，Romo1可能在正常細胞增殖期間的氧化還原信號傳導中起關鍵作用[14-15]。OSAHS的主要病理生理學特征之一是慢性間歇性低氧，并可通過調節線粒體功能引起靶器官損傷，因此Romo1是否對重度OSAHS有預測價值，目前尚不明確。

在本研究中，重度OSAHS患者的血清Romo1升高，血清Romo1與AHI呈正相關，提示Romo1水平可能與OSAHS嚴重程度相關。有研究[9,16]顯示，OSAHS患者中Romo1的水平增加，并與患者的肺功能相關。另外，在OSAHS患者中循環CRP升高，CRP被認為是全身性炎癥的有效生物標志物[17]。在本次研究中，重度OSAHS患者血清中Romo1和CRP與對照組相和輕中度OSAHS患者比較顯著增加。Karamanli等[18]研究顯示，在OSAHS患者中隨著OSAHS嚴重程度的增加，外周血中CRP的水平隨之增加，且患者經過經鼻持續氣道正壓通氣后，CRP的水平明顯降低。眾所周知，OSAHS的特征是在睡眠期間反復發生完全或部分上呼吸道阻塞，重復性呼吸暫停發作引起的間歇性缺氧，這可能是導致Romo1升高的原因，而Romo1的升高則可能調節核因子κB(系統性炎癥的主要途徑)并誘導CRP升高[19]。OSAHS患者血氧飽和度降低具有顯著的特征，伴有呼吸暫停和低通氣，本研究中重度OSAHS組Romo1和CRP與AHI呈正相關，與平均SpO2、最低SpO2呈負相關，提示Romo1和CRP可反映OSAHS的嚴重程度。Ye等[20]研究顯示，OSAS患者血清Romo1的升高與疾病嚴重程度呈正相關，可能成為監測OSAS嚴重程度和治療效率的重要參數。

隨著OSAHS患者中AHI的逐漸升高，機體內的代謝紊亂和炎性反應會進一步加劇。OSAHS夜間反復發生的呼吸暫停和低通氣造成慢性間歇低氧血癥、二氧化碳潴留、交感神經興奮性增加、全身炎癥反應，從而引發或加重代謝紊亂[21]。炎癥因子的產生和氧化應激的增加有關，OSAHS患者長期的缺氧使機體氧化與抗氧化間的平衡失調，導致活性氧自由基在體內堆積，引起組織和細胞毒性損傷。缺氧及氧化應激反應可誘導全身炎癥反應，而炎癥反應是 OSAHS繼發其他器官損傷的基礎，慢性間歇性低氧引起的的氧化應激狀態是OSAS產生機體損傷的關鍵[22]。本研究收集的病例數較少，且均為本院病例，研究結果可能存在一定的局限性。另外，本研究未分析OSAHS患者治療后，外周血中Romo1和CRP的變化情況。后續將聯合多家醫院，收集更多的病例，進行多中心臨床研究，充分闡明Romo1對重度OSAHS的臨床預測價值。

綜上所述，OSAHS與機體的慢性缺氧和炎癥反應有關，Romo1預測重度OSAHS的臨床價值高于CRP，有望在臨床上推廣。