腦源性神經營養因子對卒中后抑郁的早期診斷價值

金曉梅 王賢慧 劉曉蓉 王飛鴻 何曉燕 翟萬慶

卒中是全球導致死亡或致殘的主要病因，世界衛生組織報道全球每年新發卒中約有1 500萬人，卒中對患者的生活及社會經濟均起到了負面影響[1]。卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是指在卒中發生后患者產生以抑郁為主要表現的一種較為嚴重的并發癥[2]。流行病學研究[3]顯示，卒中后患者出現PSD的比例約為40%，在卒中急性期內發生PSD的比例約為38%，且多為中度抑郁。卒中后抑郁患者多表現為一定程度的神經功能損傷癥狀，如計算力、記憶力、表達和執行力障礙，對PSD的早期診斷尤為重要。腦源性神經營養因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)是1982年由德國科學家從動物大腦中分離的小分子蛋白質，其與神經生長因子(nerve growth factor，NGF)序列有著極高的相似度[4]。研究[5]證實，BDNF在調控高等動物神經系統發育及維持其功能穩態中起到了重要的作用，其可通過神經元細胞膜表面受體酪氨酸激酶B(tyrosine protein kinase B，TrkB)調控神經元的發育、分化和功能的維持。抑郁癥患者血清BDNF水平明顯下降，與病情嚴重程度有一定的相關性。本研究擬對血清BDNF在卒中后抑郁的早期診斷價值進行評估，為臨床上診斷和治療卒中后抑郁提供新的理論依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2020年1～6月于江蘇省太倉市第一人民醫院神經內科就診的120例腦卒中患者作為研究對象，通過漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)[6]進行評估，腦卒中后1個月內HAMD評分≥7分為卒中后抑郁組(PSD組)，HAMD評分<7分為卒中后未并發抑郁組(對照組)，每組60例。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①符合《中國腦血管疾病分類(2015)》腦卒中診斷標準[7]者；②既往無抑郁癥病史者；③入院后接受頭顱CT、MRI檢查確診者；④能夠理解問卷相關內容，并能回答相關問題者。排除標準：①顱內占位性病變者；②顱內出血、動脈瘤破裂者；③免疫系統疾病者；④既往伴有精神病史、認知功能疾病或卒中后伴有認知功能障礙者；⑤既往有重大顱腦手術病史、創傷史者；⑥長期使用麻醉類成癮性藥物者。

1.3 研究方法 收集兩組患者的臨床資料：包括年齡、性別、身體質量指數(body mass index，BMI)、美國國立衛生研究院卒中量表(national institute of health stroke scale，NIHSS) 評分、病灶部位、病灶體積、合并疾病、吸煙、飲酒等對比分析；根據HAMD量表評估患者抑郁狀態，其中HAMD評分≥7分為抑郁，7～17分為輕度， 18～23分為中度，≥24分為重度。入院24 h內抽取空腹靜脈5 mL，置于恒溫水箱水浴60 min，3 000 r/min，離心10 min，取上清，采用酶聯免疫吸附法(Elisa法)檢測血清BDNF水平，試劑盒由上海滬震實業有限公司提供，操作根據說明書進行；統計分析HAMD評分與患者BDNF水平的相關性，通過受試者工作特征曲線評估血清BDNF水平對患者卒中后抑郁的診斷價值。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者年齡、性別、合并基礎疾病類型、吸煙史和飲酒史等一般資料進行比較，差異無統計學意義(P>0.05)。病灶部位PSD組和對照組均為額葉比例最高(P>0.05)，兩組患者卒中類型均以大動脈粥樣硬化最為多見(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

續表1

2.2 兩組患者血清BDNF水平及HAMD評分比較 PSD組患者BDNF水平低于對照組；HAMD評分高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者血清BDNF水平及NIHSS評分比較

2.3 HAMD評分與血清BDNF水平相關性分析 將120例患者的HAMD評分與BDNF水平通過Person相關進行相關性驗證，結果顯示，HAMD與血清BDNF水平具有較高的相關性(r=-0.785，P<0.001)。見圖1。

圖1 120例患者HAMD評分與BDNF水平相關性分析散點圖

2.4 血清BDNF水平診斷價值分析 以血清BDNF水平為檢驗變量，以是否診斷為PSD為狀態變量(診斷標準：HAMD評分≥7分)，繪制受試者工作特征曲線。結果顯示：曲線下面積為0.950(95%CI：0.894～0.981)， 靈敏度為91.67%，特異度為90.00%，約德爾值為0.817。見圖2。

圖2 血清BDNF水平對PSD患者的診斷價值

3 討論

PSD是卒中后的一種嚴重的精神疾病，將近有30%的卒中患者在卒中后5年內表現出不同程度的抑郁[8]。根據病情嚴重程度，PSD可分為輕、中、重度3種類型，其危險因素包括卒中前危險因素、與卒中相關的危險因素和卒中后危險因素。卒中前危險因素包括性別、精神病史及家族史、年齡、吸煙、睡眠障礙等。而BDNF水平明顯下降是PSD最為重要的卒中后危險因素。抑郁癥患者血清BDNF水平明顯下降，與病情嚴重程度有一定的相關性，本研究對血清BDNF在卒中后抑郁的早期診斷價值進行評估，為臨床上診斷PSD提供新的理論依據。

本研究納入患者臨床基線資料中無明顯統計學差異，符合隨機對照原則。與相關流行病學研究[9]報道一致，腦卒中類型以大動脈粥樣硬化最常見，病灶部位多集中在基底節區。中國20歲以上成年人大血管異常的患病率超過1.44%，卒中患者為0.83%，冠心病患病率為0.63%，腦血管疾病情感障礙與病變血管類型有關。抑郁發生的嚴重程度與腦梗死的病灶范圍有關[10]。通過對BDNF水平與HAMD評分相關分析發現，卒中患者血清BDNF水平與PSD的發生直接相關。本研究通過受試者工作曲線對血清BDNF水平對PSD的診斷效能進行評估，曲線下面積為0.950，95%CI：0.894～0.981;靈敏度為91.67%，特異度為90.00%。表明血清BDNF水平對PSD的早期診斷具有非常良好的診斷效能。研究[11]證實，冠心病患者BDNF、胃饑餓素、金屬蛋白酶組織抑制因子4、游離脂肪酸的表達水平與患者心臟病變程度有明確相關性，具有良好的預測價值。但是PSD患者體內BDNF水平變化的具體機制仍舊不明確。

BDNF是中樞神經系統中含量最高、表達組織類型最多的神經營養因子，對神經系統的生長和發育分化起到了重要的作用。BDNF可以通過2條信號通路調控神經系統功能，TrkB和p75NTR，同時BDNF可以增強5-羥色胺的攝取和活性依賴性釋放。在動物模型中，BDNF在Trkβ信號通路中能夠抑制中間神經元內皮質抑制素的基因表達。藥理學研究中，經芥子酸干預后，Trkβ蛋白表達明顯升高，BDNF水平同樣升高，其特異性結合受體 rkβ蛋白的表達得以補償性升高，表明芥子酸可以通過上調rkβ蛋白的表達而拮抗Aβ1-42誘導的細胞損傷[12-13]。血清基質金屬蛋白酶-9和血清BDNF的變化與急性腦梗死患者預后密切相關，在發病最初期，BDNF水平高提示預后可能不佳,在治療數日后,血清基質金屬蛋白酶-9高水平、BDNF水平降低提示預后不佳[14]。

綜上所述，PSD患者血清BDNF表達水平明顯降低，血清BDNF水平對于PSD的早期診斷具有良好的診斷效能，值得臨床上推廣使用，但具體機制需進一步深入研究。