安羅替尼聯合替吉奧二線后治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效

王 亞 李心忠 姜松齡 張 雷 劉 群 施舒瑜 牛林軍

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是肺癌中最常見的組織學類型，主要分為鱗狀細胞癌和腺癌，在肺癌類型中占比超過80%[1-2]。由于NSCLC的侵襲性較高，且早期無典型癥狀及體征，多數患者在就診時已經發展至中晚期。中晚期NSCLC因治療手段的增多[3-4]，其患者生存時間較前明顯延長，但5年生存率仍不盡如人意[5]。由于針對NSCLC驅動基因陽性治療的靶向藥物的問世，如表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor kinase inhibitors，EGFR-TKI)、間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)抑制劑等，可在一線和二線治療中明顯改善此類患者生存，但終究會產生耐藥性[6-7]。因此，在晚期NSCLC的二線后治療，尋找高效、低毒的抗腫瘤血管生成藥物和化療藥物變得非常重要。替吉奧由氟尿嘧啶衍生物加工而成，在肺癌臨床研究中已取得了不錯的療效。鹽酸安羅替尼是新型多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可發揮抑制腫瘤細胞生長以及腫瘤血管生長的雙重功效[8]，且聯合治療可改善化療藥物的耐藥性[9]。因此，本研究就安羅替尼聯合替吉奧在二線后治療晚期NSCLC的臨床效果進行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2020年7月在淮北市人民醫院就診的70例晚期NSCLC患者，所有患者均接受過化療或靶向治療。采用數字隨機表法，將70例患者分為對照組與試驗組，每組35例。兩組患者一般資料進行比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入標準 ①年齡>18歲，美國東部協作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)評分0～2分，預期生存>3個月者；②病理明確為NSCLC且臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期者；③至少接受過2種系統性治療后進展或無法耐受的晚期患者；④至少有1個有可測量病灶者。

1.3 治療方法 對照組：給予鹽酸安羅替尼(正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20180004)，晨起空腹口服，8～12 mg/d，每天1次，連服14 d，停7 d，21 d為1周期。試驗組：給予鹽酸安羅替尼+替吉奧(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，H20100135)，替吉奧予40～60 mg(依據體表面積調整劑量)每天1次，連服14 d，停7 d，21 d為1周期。安羅替尼用法同對照組相同。

1.4 療效評價 一般每化療2個周期后，進行相應的檢查，完成療效評價。依據實體腫瘤的療效評價標準(RESIST)1.1版[10]，分為完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial remission，PR)、疾病穩定(stable disease，SD)和疾病進展(progressive disease，PD)。客觀緩解率(objective response rate，ORR)=(CR+PR)例數/總例數×100%。疾病控制率(disease control rate，DCR)=(CR+PR+SD)例數/總例數 ×100%。

1.5 藥物毒副反應 依據美國國立癌癥研究所常見毒性反應標準(CTCAE 4.0)[11]進行不良反應的評價，然后進行統計分析。

1.6 觀察指標 觀察比較兩組患者臨床療效、兩組患者的中位總生存期(median overall survival，mOS)中位無進展生存期(median progression free survival，mPFS)以及兩組患者不良反應發生情況的差異。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 試驗組患者ORR、DCR均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者生存時間比較 試驗組患者mPFS為7.3個月，對照組為4.6個月，差異有統計學意義(P<0.01)。試驗組患者中位mOS為11.8個月，對照組為10.2個月，兩組差異無統計學意義(P>0.05)。但試驗組患者mOS有延長趨勢。見圖1、2。

圖1 兩組患者中位無進展生存期比較

圖2 兩組患者中位總生存期比較

2.3 不良反應發生情況比較 試驗組患者胃腸道反應、骨髓抑制、乏力等不良反應發生率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；試驗組患者高血壓、蛋白尿、肝腎功能異常等不良反應與對照組大致相當，差異無統計學意義(P>0.05)。兩組患者不良反應均以Ⅰ～Ⅱ級為主，試驗組患者的Ⅲ～Ⅳ級不良反應相對較多，但總體可控。見表3。

表3 兩組患者不良反應發生情況比較[例(%)]

3 討論

目前，晚期NSCLC的一線和二線治療用藥已有標準治療方案，但二線后治療尚無統一的共識[12-13]。已有研究[14-15]顯示，靶向抗腫瘤新生血管生成能夠抑制腫瘤的發生發展。抗血管生成聯合化療能夠使腫瘤組織中迂曲的血管趨化為正常的血管結構，有利于化療藥物進入腫瘤內部，從而起到協同作用[16-17]。抗血管生成藥物安羅替尼的ALTER0303研究結果表明：安羅替尼在晚期NSCLC的三線治療中能夠同時帶來mOS和mPFS的雙重獲益。替吉奧相比于其他化療藥物，其優點是口服給藥，胃腸道反應小，適合多線治療后耐受性下降的患者應用[18-19]。相關研究[20]提示替吉奧可使晚期NSCLC患者的生存期延長。安羅替尼和替吉奧的聯合用藥在食管癌中有少量研究[21]，在肺癌后線治療中的研究極少。因此，二者聯合用藥的研究可能為晚期NSCLC的后線治療提供幫助。

本實驗通過對比安羅替尼聯合替吉奧治療和安羅替尼單藥治療二線后晚期NSCLC的患者，發現聯合組明顯提高了患者的ORR和DCR；且兩組患者生存分析對比，試驗組mPFS明顯延長，mOS雖然無統計學意義，但有延長的趨勢。這些研究結果與ALTER0303研究對比發現，安羅替尼單藥帶來了mOS和mPFS的延長，但本實驗通過聯合用藥，卻沒有帶來mOS的獲益。究其原因，可能與入組患者數量相對較少和后線治療的患者聯合用藥耐受性差有關，今后可開展相關大樣本的雙盲隨機對照臨床實驗以進一步驗證實驗結果。本研究結果顯示，試驗組患者的高血壓、蛋白尿、肝腎功能異常等副反應較對照組患者差別不大，胃腸道反應、骨髓抑制及乏力等副反應較對照組增多，但Ⅲ～Ⅳ級反應仍然較少，整體可控。因此，晚期NSCLC應在前線治療中，個體化選擇最佳方案，以期達到最大緩解，延長患者生命。

綜上，安羅替尼聯合替吉奧二線后治療晚期NSCLC有一定療效，安全性可控，可以作為晚期NSCLC患者的后線治療的選擇。