安羅替尼后線治療抗PD-1免疫治療失敗的晚期食管鱗癌的臨床療效觀察*

劉良忠，李小紅，張 軍，張 力△

(1.重慶大學附屬三峽醫院腫瘤內科消化病區/重慶三峽消化系腫瘤防治研究所 404000； 2.重慶大學附屬三峽醫院護理部 404000)

隨著基礎研究的深入與臨床研究的不斷推進，免疫治療已成為多種晚期惡性腫瘤治療不可或缺的重要組成部分[1]。KEYNOTE-181[2]、ATTRACTION-3[3]等多項臨床研究充分證實食管癌是抗PD-1單抗免疫治療獲益的瘤種，ESMO指南、NCCN指南、CSCO指南等[4-5]均推薦免疫檢查點抑制劑可用于晚期食管癌二線以上抗腫瘤治療。因此，以免疫治療為基礎的食管癌抗腫瘤治療在臨床使用也越來越廣泛；當免疫治療失敗后又如何選擇后線治療藥物，目前仍無標準。CSCO指南推薦：安羅替尼可用于晚期食管鱗癌后線治療[4-5]，也有大量基礎研究證實，抗腫瘤血管生成與抗PD-1治療兩種治療模式具有協同作用。本研究探討安羅替尼后線治療抗PD-1免疫治療失敗的晚期食管鱗癌的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集本院2017年1月至2020年6月晚期食管癌患者35例為研究對象。納入標準：經胃鏡獲取病理活檢明確診斷食管鱗癌；cTNM分期均為Ⅳb期；一線或二線使用以抗PD-1單克隆抗體為基礎的治療，且影像學提示腫瘤進展后；預期生存期>3個月，卡式(KPS)評分≥70分；至少有1個可測量的病灶。排除標準：既往曾采用抗腫瘤血管生成藥物，如安羅替尼、阿帕替尼等；免疫治療后出現假性進展或超進展；消化道出血病史或出血高風險；消化道穿孔及食管瘺風險較高；食管嚴重狹窄，不能服藥；合并其他嚴重疾病，不能配合完成治療。患者臨床特征見表1。本研究獲醫院醫學倫理委員會批準(2021年科研第[135]號)，患者及家屬知情同意。

表1 研究對象臨床特征

1.2 方法

1.2.1靶向治療

安羅替尼口服，12 mg/d，連續服用14 d，停藥7 d，每21天為1個周期，直至腫瘤進展或出現不可耐受的不良反應。

1.2.2劑量調整

當患者不出現高于3級的藥物不良反應，經對癥處理仍無法恢復至1級以內者需調整劑量；首次下調到10 mg/d，連續服用14 d，停藥7 d，每21天為1個周期；如仍不能耐受者，暫停用藥及對癥處理恢復后可調整至8 mg/d，連續服用14 d，停藥7 d，每21天為1個周期。

1.2.3不良反應處理

靶向藥物總體治療反應相對較輕，不常規給予止吐、抑酸等輔助用藥；可根據患者治療期間出現的、與靶向藥物治療可能有關的、影響患者生活質量的不良反應予以對癥處理，如降壓藥物調整血壓，小劑量激素調節精神食欲等。

1.2.4療效評價

近期療效評價：基線時完成增強CT/MRI檢查，靶病灶選擇短徑>1.5 cm轉移淋巴結或直徑>1 cm的轉移病灶；治療期間前3個月每2個周期，3個月后每3～4個周期復查CT/MRI檢查評價療效；按實體瘤療效評價標準(RECIST-1.1版本)進行療效評價，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD)，以CR+PR計算客觀效率(ORR)，以CR+PR+SD計算疾病控制率(DCR)；本研究ORR、DCR為次要研究終點。遠期療效評價：本次研究以無進展生存期(PFS)為主要研究終點，總生存期(OS)為次要研究終點。PFS 計算以首次用藥當日至疾病進展或死亡的時間(以最先發生者為準)；OS計算以首次用藥當日至任何原因死亡的時間。

1.2.5不良反應判定

患者用藥前需完善血常規、肝功、生化、甲功、心電圖；治療期間每周期服藥前再次復查上述指標；參照《美國國家癌癥研究所癌癥治療與評價計劃的常見不良事件評價標準(CTCAE)》(4.03 版)對上述指標變化進行藥物不良反應評估。

1.2.6隨訪

采用門診、住院、電話、微信等方式對患者進行隨訪，包括為患者進行健康宣教、用藥指導、了解服藥情況、用藥后不良反應或死亡事件記錄、解答患者用藥困惑、告知患者返院復查時間及內容。患者隨訪截止時間為2020年8月。

1.3 統計學處理

采用SPSS19.0統計軟件進行分析。計數資料以例數或率表示，采用χ2檢驗；生存數據分析采用Kaplan-Meier法，組間比較采用Log-rank檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 治療完成情況

所有患者初始劑量均以12 mg/d開始，最終的維持劑量12 mg 8例(22.86%)、10 mg 16例(45.71%)、8 mg 10例(28.57%)，停藥1例(2.86%)，該停藥者使用安羅替尼2.6個月，因難治性高血壓伴有頭暈、惡心停藥。

2.2 近期療效

患者總體ORR為22.86%，DCR為80.00%；二三線治療組ORR分別為41.67%、13.04%，兩組比較差異無統計學意義(P=0.091)；二三線治療組DCR分別為83.33%、78.26%，兩組比較差異無統計學意義(P=1.000)，見表2。

表2 晚期食管鱗癌免疫治療失敗后安羅替尼挽救治療的近期療效[n(%)]

2.3 遠期療效

抗PD-1免疫治療失敗后采用安羅替尼靶向治療，總中位PFS為4.32個月，二線治療組中位PFS為4.52個月，三線治療組中位PFS為4.26個月，兩組比較差異無統計學意義(P=0.605);中位OS為9.85個月，二線治療組中位OS為9.88個月，三線治療組中位OS為7.23個月，兩組比較差異無統計學意義(P=0.258)，見圖1。

圖1 晚期食管鱗癌免疫治療失敗后安羅替尼挽救治療的遠期療效

2.4 不良反應

本研究未發現與安羅替尼治療直接相關的死亡事件，不良反應以高血壓、乏力、食欲下降、甲狀腺功能減退、高血糖為主，經過積極的對癥處理及藥物劑量調整，基本能繼續藥物治療，僅1例因難治性高血壓停藥，見表3。

表3 晚期食管鱗癌抗PD-1治療失敗后安羅替尼后線治療的不良反應[n(%)]

續表3 晚期食管鱗癌抗PD-1治療失敗后安羅替尼后線治療的不良反應[n(%)]

3 討 論

食管癌是我國常見的惡性腫瘤之一，據全國腫瘤登記中心公布的《2015年中國腫瘤登記年報》顯示[6-7]：我國食管癌新發病例約477 900例，死亡約375 000例，約占全球50%，其發病率居我國所有惡性腫瘤第6位，致死率居第4位，嚴重威脅人們的健康和生命。由于早期癥狀不典型，多數患者就診時已處于疾病的進展期或晚期，因此臨床預后較差。

晚期食管癌治療主要以全身系統治療為主的綜合治療模式[5,8]，一線藥物仍以氟尿嘧啶、鉑類、紫衫烷類為基礎的化療方案，單藥有效率為15%～35%，聯合有效率為40%～60%[9-13]，一線治療后仍無標準的二線治療藥物；而在靶向治療方面，目前公認有效的藥物相對較少，我國《2020版食管癌CSCO指南》推薦[4-5]，阿帕替尼與安羅替尼可用于晚期食管鱗癌的二線治療；此外，隨著免疫治療相關基礎與臨床研究的深入[1-3]，現已證實，食管癌是以抗PD-1單抗免疫治療有效的瘤種，單藥或聯合其他治療藥物與模式可改善晚期食管癌的臨床預后，鱗狀細胞癌獲益尤其突出[1-2]。因此，以抗PD-1為基礎的免疫抗腫瘤治療手段在臨床運用越來越廣泛，盡管在生存時間方面較化療明顯提高，但總體有效率還比較有限，二線單藥有效率約20%[2-3]，聯合化療有效率約45%。安羅替尼是目前臨床常用的一種抗瘤譜較廣的小分子酪氨酸激酶抑制劑，其靶點包括血管內皮細胞生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)、血小板衍生生長因子受體(plateletderived growth factor receptor,PDGFR)、纖維母細胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor,FGFR)、c-Kit、Ret等[8,14]，由于靶點較多，因此該藥物同時具備抗腫瘤血管生成及抑制腫瘤細胞生成的特點，常用于晚期軟組織肉瘤、肺癌、食管鱗癌的后線治療[15-18]。

大量的臨床與基礎研究證實：抗PD-1的治療是打斷腫瘤細胞對CTL細胞的抑制而發揮作用，而抗血管生成藥物可以使腫瘤血管正常化，間接改變腫瘤免疫微環境，兩者在抗腫瘤方面具有協同作用[19-21]；尤其在肝細胞肝癌。IMPROVE150研究[22]的成功也充分證實了這兩類藥物聯合治療的優效性；ALTER1102研究證實：一線化療失敗后，采用安羅替尼可改善晚期食管鱗癌的PFS，但OS并沒有得到提高；如果一線使用抗PD-1為主的免疫治療后，二線采用安羅替尼的結局目前仍沒有確切答案。

基于臨床研究報道及藥物的可及性，筆者對晚期食管鱗癌一線治療后，如果體能狀態尚好，推薦以安羅替尼單藥為主的抗腫瘤治療，其中包括不少前期使用含抗PD-1免疫治療基礎的患者。本研究發現患者總體ORR為22.86%，DCR為80%，這與文獻報道的以化療為基礎的一線治療相比，后線使用安羅替尼ORR有一定的提高。盡管安羅替尼二線治療在ORR方面高于三線治療，提示早期使用獲益可能較大，但兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。此外，總體人群的PFS為4.32個月，二線、三線治療的PFS分別為4.52個月、4.26個月。而在不良反應方面，發生率達40%以上的為高血壓、乏力、甲狀腺功能減退、高血糖癥等；部分反應可能與前期的治療相關，如放療可能引起甲狀腺功能減退，免疫治療可能引起乏力、甲狀腺功能、肝功能等異常；但整體耐受性均可，僅有1例因難治性高血壓停藥，絕大部分患者都可通過減量或對癥處理后繼續治療。

與既往的臨床研究報道相似[17，23]，安羅替尼在晚期食管癌后線治療具有一定的價值，尤其經免疫治療后，腫瘤的微環境可能改變，一定程度上提高了安羅替尼的療效。但作為回顧性研究，由于樣本量較小，混雜因素太多，分層條件下的患者臨床特征不一致，因此本研究結果的臨床指導意義比較局限，需要開展前瞻性RCT研究加以論證；總體來說，在晚期食管鱗癌抗PD-1免疫治療失敗的患者中，安羅替尼仍可考慮用于后線治療。