右美托咪定在心臟瓣膜置換術(shù)中對凝血功能的影響*

王 旭,劉勝群

(河南省人民醫(yī)院麻醉科，鄭州 450003)

心臟手術(shù)在體外循環(huán)下可導(dǎo)致一系列的炎性反應(yīng)和凝血功能紊亂。有研究報道[1-2]，凝血系統(tǒng)和炎性反應(yīng)之間有一定的關(guān)聯(lián)作用,炎性反應(yīng)可以激活凝血系統(tǒng)，因此在心臟手術(shù)中采取相關(guān)的保護措施依然是目前亟待解決的問題。右美托咪定是高選擇性α2 腎上腺素能受體激動劑,在心臟手術(shù)中能減輕圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)和抑制炎性反應(yīng)[3],在非心臟手術(shù)中對凝血功能和術(shù)后出血有一定的影響[4-5]，但是否能夠影響心臟手術(shù)圍術(shù)期凝血系統(tǒng)的功能，少見報道。本研究探討右美托咪定在心臟手術(shù)中對凝血功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2020年1-12月?lián)衿跀M在全身麻醉下行心臟瓣膜置換術(shù)的患者60例，分為對照組(C組)和右美托咪定組(D組)，每組30例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)風(fēng)濕性瓣膜病；(2)性別不限，年齡45～70歲，體重49～72 kg；(3)ASA分級Ⅱ～Ⅲ級，左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)>40%。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有心臟疾病手術(shù)史；(2)合并嚴(yán)重的肝、腎及凝血功能障礙，慢性炎癥病史；(3)近期貧血及應(yīng)用抗炎、抗血小板類藥物。本研究已獲本院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

麻醉前30 min肌內(nèi)注射嗎啡10 mg,入室后行心電監(jiān)護，監(jiān)測心電圖、無創(chuàng)血壓、脈搏氧飽和度及鼻咽溫度，建立外周靜脈通路，局部麻醉下行左橈動脈穿刺，用于監(jiān)測有創(chuàng)血流動力學(xué)。麻醉誘導(dǎo)：靜脈給予咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg、舒芬太尼0.5～1.0 μg/kg、依托咪酯0.2～0.3 mg/kg和順式阿曲庫銨0.2～0.3 mg/kg，氣管插管后連接麻醉機行機械通氣，吸入氧濃度50%～90%，氧流量1.5～2.0 L/min，潮氣量6～10 mL/kg，呼吸頻率10～14次/分鐘，維持呼氣末二氧化碳分壓(PETCO2)35～40 mm Hg。麻醉誘導(dǎo)后，行右側(cè)頸內(nèi)靜脈穿刺并置入三腔靜脈導(dǎo)管，用于術(shù)中給藥、監(jiān)測中心靜脈壓(CVP)及采集血樣。D組在麻醉誘導(dǎo)后靜脈泵注右美托咪定(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號：10061434)1 μg/kg 10 min，隨后以0.5 μg·kg-1·h-1的速率靜脈泵注至術(shù)畢；C組泵注等容量的生理鹽水。麻醉維持：吸入1.5%～2.0%七氟醚，間斷靜脈給予舒芬太尼、順式阿曲庫銨，維持平均動脈壓(MAP)60～100 mm Hg、腦電雙頻指數(shù)(BIS)40～60。

手術(shù)均由同一組外科醫(yī)生完成，均采用胸骨正中切口，切開心包顯露心臟后，經(jīng)靜脈注射肝素3 mg/kg進行抗凝，并測定激活全血凝固時間(ACT)，ACT>480 s時開始體外循環(huán)(CPB)。CPB采用Sorin S5型體外循環(huán)機(德國索林公司)及Dideco EVO氧和器(意大利索林公司)，維持中等流量2.0～2.8 L·m-2·min-1，鼻咽溫度32～35 ℃，紅細(xì)胞壓積(HCT)20%～25%和MAP 40～60 mm Hg。停止CPB后，經(jīng)靜脈給予魚精蛋白中和肝素，肝素與魚精蛋白比例為1.0∶1.5，并測定ACT值。常規(guī)留置胸腔引流管，充分止血后關(guān)胸。術(shù)后帶氣管導(dǎo)管送入ICU繼續(xù)進行觀察和監(jiān)測，根據(jù)情況使用血管活性藥物及補充血容量。待患者意識清醒，肌力恢復(fù)可，呼吸和循環(huán)動力學(xué)穩(wěn)定后，拔除氣管導(dǎo)管。

1.3 觀察指標(biāo)

分別于手術(shù)前(T0)、術(shù)畢(T1)、術(shù)后6 h(T2)時通過外周靜脈或中心靜脈采集血樣，進行凝血功能檢測，包括凝血酶原時間(PT)、血小板計數(shù)(PLT)、血漿纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)水平；并行血栓彈力圖(TEG)檢測凝血反應(yīng)時間(R)、凝血形成時間(K)、凝固角(α-Angle)、最大振幅(MA)、LY30；采用ELISA測定白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平,ELISA試劑盒由瑞士Bochringer Mannhclim公司提供。記錄手術(shù)時間、CPB時間及住院期間意外事件和嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生情況(肺栓塞、肝腎功能障礙等)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者基本情況

術(shù)后24 h內(nèi)C組有1例患者因出現(xiàn)嚴(yán)重低心排而排除本研究。兩組患者一般情況各指標(biāo)、手術(shù)時間及CPB時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。兩組患者術(shù)后均無嚴(yán)重意外事件和并發(fā)癥發(fā)生。

表1 兩組患者一般情況各指標(biāo)、手術(shù)時間及CPB 時間的比較

2.2 兩組患者不同時點凝血功能和TEG參數(shù)比較

與T0時比較，C組T1、T2時PT、R、K、LY30增加,FDP水平升高，PLT、α-Angle、MA減小，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；D組T1、T2時PLT、MA減小，F(xiàn)DP水平升高，LY30增加，T1時PT、R、K增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。與C組比較，D組T1、T2時PT、R、LY30減少，F(xiàn)DP水平降低，T1時α-Angle增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者不同時點凝血功能和TEG參數(shù)比較

2.3 兩組患者不同時點血清炎癥因子水平比較

與T0時比較，兩組T1、T2時血清IL-6、IL-10和TNF-α水平均升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；與C組比較，D組T1、T2時血清IL-6、TNF-α水平降低，IL-10水平升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者不同時點血清炎癥因子水平比較

續(xù)表3 兩組患者不同時點血清炎癥因子水平比較

3 討 論

右美托咪定在心臟手術(shù)中應(yīng)用的安全推薦劑量為首次量不超過1 μg/kg，隨后以0.3～0.7 μg·kg-1·h-1速率輸注，可維持循環(huán)動力學(xué)穩(wěn)定，而且在心臟手術(shù)中以0.5 μg·kg-1·h-1速率輸注可以減輕炎性反應(yīng)。根據(jù)研究報道[3,6]，并結(jié)合預(yù)試驗結(jié)果，本研究采用右美托咪定負(fù)荷量1 μg/kg 10 min泵注完成，維持量0.5 μg·kg-1·h-1泵注至術(shù)畢。

CPB下的心臟手術(shù)，由于凝血因子的消耗、術(shù)后血小板功能和纖維蛋白原水平降低、纖溶系統(tǒng)亢進等[7]，導(dǎo)致患者凝血功能障礙和圍術(shù)期出血，因此采取監(jiān)測和保護凝血功能措施至關(guān)重要。常用的心臟手術(shù)圍術(shù)期凝血功能監(jiān)測指標(biāo)有傳統(tǒng)的PT、PLT、FDP等，以及近年來逐漸應(yīng)用于臨床的TEG監(jiān)測。TEG能動態(tài)反映凝血過程，較好地預(yù)測術(shù)后出血和合理使用血制品[8]，常用于心臟手術(shù)凝血功能的監(jiān)測和指導(dǎo)輸血。

有研究報道[9-10]，機體炎性反應(yīng)可導(dǎo)致凝血功能紊亂，白細(xì)胞介素、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、TNF-α等炎癥因子釋放，引起纖溶系統(tǒng)、外源性凝血途徑激活及抗凝被抑制。TNF-α、IL-6 和IL-10分別是體內(nèi)主要的炎癥介質(zhì)和抗炎因子，是反映機體炎癥的敏感指標(biāo)[11]。

大量臨床和動物研究證實[12-14]，右美托咪定通過激動α2-受體而抑制炎性反應(yīng)，達(dá)到對臟器及組織的保護作用。心臟手術(shù)在CPB下可引發(fā)全身性的炎性反應(yīng)，而炎癥介質(zhì)參與炎性反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展，其水平影響機體的預(yù)后情況。TNF-α、IL-6是重要的炎癥介質(zhì)，IL-10是體內(nèi)主要的抗炎因子可抑制TNF-α、IL-6的釋放，從而減輕炎性反應(yīng)，CPB在引發(fā)TNF-α、IL-6釋放的同時，也引發(fā)了抗炎因子IL-10的釋放[15]。本研究顯示，與C組比較，D組T1、T2時血清TNF-α、IL-6水平較低，IL-10水平較高，表明在心臟手術(shù)中靜脈輸注右美托咪定有抑制炎性反應(yīng)、減少炎癥介質(zhì)產(chǎn)生的作用，這與既往的研究結(jié)果一致[6,16]。

炎癥因子激活外源性凝血途徑，造成大量凝血因子及纖維蛋白的消耗，導(dǎo)致機體凝血功能異常[9]，是造成術(shù)后出血的一個重要因素。本研究顯示，與T0時比較，C組T1、T2時PT、R增加；與C組比較，D組T1、T2時PT、R減少。表明右美托咪定對凝血功能指標(biāo)方面有一定的改善。炎癥因子是凝血功能紊亂的啟動因素，而右美托咪定減少炎癥因子產(chǎn)生，因此可以推測，右美托咪定抑制炎性反應(yīng)，穩(wěn)定了外源性凝血途徑，從而減少了凝血因子的破壞及纖維蛋白的消耗，而達(dá)到改善凝血功能的作用。

有研究認(rèn)為右美托咪定可通過刺激血小板表面的α2 腎上腺素能受體而影響血小板功能[17]，也有研究認(rèn)為炎性反應(yīng)與血小板功能有一定的關(guān)系[18]。本研究顯示，與T0時比較，兩組T1、T2時PLT、MA均減小，兩組之間T1、T2時PLT、MA比較無變化(P>0.05)。與以往研究結(jié)果不同的原因可能是本研究對象為CPB下的手術(shù)患者，因此，有關(guān)右美托咪定和PLT的關(guān)系及對PLT的影響，尚需進一步研究。FDP水平高低代表纖溶系統(tǒng)活動情況，K、α-Angle反映纖維蛋白指標(biāo)，LY30反映纖溶系統(tǒng)活動水平，在本研究中FDP的變化情況和K、α-Angle、LY30變化情況有一定相關(guān)性，這和以往研究結(jié)果相似[19]。有研究表明[20-21]，纖溶系統(tǒng)活動水平與炎性反應(yīng)有關(guān)。本研究顯示，與T0比較，C組T1、T2時LY30、FDP水平增加，K增加、α-Angle減小；與C組比較，D組T1、T2時LY30較少、FDP水平較低，T1時α-Angle較大。推測可能是右美托咪定減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，從而阻斷了纖溶酶原向纖溶酶的轉(zhuǎn)變，抑制了纖溶系統(tǒng)的作用，減少了纖維蛋白的降解，這和既往報道[10]相符合。但右美托咪定抑制炎性反應(yīng)與凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)的變化關(guān)系與具體機制還需進一步研究。

有報道[10,22]認(rèn)為炎癥和凝血系統(tǒng)之間存在著相互作用，炎性反應(yīng)引起大量凝血因子和纖維蛋白的消耗，IL-6、TNF-α等是影響凝血系統(tǒng)的重要調(diào)控因子，在凝血系統(tǒng)激活的啟動和調(diào)節(jié)中具有重要意義。而CPB導(dǎo)致機體炎性反應(yīng)和大量炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，從而通過某些途徑激活凝血系統(tǒng)，造成凝血功能和纖溶系統(tǒng)紊亂，導(dǎo)致了術(shù)后出血。本研究也表明了右美托咪定具有一定的改善凝血功能的作用。根據(jù)既往研究和本試驗結(jié)果推測，右美托咪定是通過抑制炎性反應(yīng)、減少IL-6、TNF-α等炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，從而減少凝血因子、纖維蛋白消耗，并抑制纖溶系統(tǒng)亢進，達(dá)到改善CPB下心臟手術(shù)圍術(shù)期凝血功能的作用，這可能就是右美托咪定影響凝血功能的機制。

有研究[23-24]表明，創(chuàng)傷后的凝血功能障礙與炎性反應(yīng)密切相關(guān)，而本研究對象是CPB下的瓣膜置換手術(shù)，因此，右美托咪定抑制應(yīng)激反應(yīng)減輕創(chuàng)傷、炎性反應(yīng)，與凝血功能之間的關(guān)系，還需進一步研究。本研究僅限于瓣膜置換術(shù)患者的研究，而右美托咪定與凝血功能、纖溶系統(tǒng)的關(guān)系在其他類型心臟手術(shù)中，也尚需進一步研究證實。

綜上所述，在CPB下的瓣膜置換手術(shù)中，右美托咪定對患者的凝血功能有一定的改善作用，其機制可能與抑制炎性反應(yīng)、減少炎癥介質(zhì)產(chǎn)生有關(guān)。