1%阿托品眼用凝膠治療早期近視青少年后雙眼調(diào)節(jié)功能變化*

陳西嘉，易 虹，易 姝

(中國科學(xué)院大學(xué)重慶醫(yī)院/重慶市人民醫(yī)院眼科 400014)

我國青少年近視眼的患病率高，在世界上位居前列。但是，到目前為止，近視的病因尚未完全闡明[1-2]。在治療近視的藥物中只有阿托品眼液被證實(shí)能有效控制近視進(jìn)展[3]。目前國內(nèi)外就阿托品的研究僅限于不同濃度阿托品對(duì)近視控制作用的影響[4-6]、阿托品導(dǎo)致眼球生物參數(shù)的改變[7]及停用阿托品后近視反彈的現(xiàn)象[8]。同時(shí)，有文獻(xiàn)報(bào)道近視眼往往伴隨著一系列調(diào)節(jié)功能的異常，如調(diào)節(jié)滯后量增加、調(diào)節(jié)靈敏度降低、調(diào)節(jié)不持久等，提示調(diào)節(jié)功能的下降與近視進(jìn)展有一定聯(lián)系。目前，鮮有報(bào)道阿托品治療近視與調(diào)節(jié)功能的關(guān)系。本研究旨在觀察阿托品治療前后眼的調(diào)節(jié)功能是否會(huì)發(fā)生變化，怎樣變化及與屈光度、眼軸長度的改變情況有無關(guān)聯(lián)，從而更進(jìn)一步了解阿托品控制近視增長的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年7-12月于本院斜視與小兒眼科門診就診的6～12歲近視兒童。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)散瞳驗(yàn)光等效球鏡度為-0.50～-2.00 D，順規(guī)散光<-1.00D；(2)最佳矯正視力(BCVA)≥1.0；(3)前房深度、眼底、眼壓正常；(4)有正常的雙眼單視、立體視功能。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有眼部器質(zhì)性病變；(2)存在全身系統(tǒng)疾病或父母患病理性近視；(3)任何類型的斜視；(4)曾配戴框架眼鏡或隱形眼鏡；(5)曾使用阿托品滴眼液或眼用凝膠；(6)嚴(yán)重過敏體質(zhì)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意(2019-068-01)，所有入選患兒家長均知情并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1治療方法

根據(jù)用藥前的調(diào)節(jié)反應(yīng)將所有研究對(duì)象分為調(diào)節(jié)正常組、調(diào)節(jié)超前組及調(diào)節(jié)滯后組。所有納入對(duì)象行眼科常規(guī)檢查(包括裸眼視力、最佳矯正遠(yuǎn)近視力、眼壓、裂隙燈顯微鏡眼前節(jié)檢查、眼底檢查、看遠(yuǎn)及看近眼位檢查等)，屈光狀態(tài)檢查，眼軸長度測(cè)量，調(diào)節(jié)幅度、調(diào)節(jié)靈敏度、調(diào)節(jié)反應(yīng)測(cè)量。所有受試者均滴用1%阿托品眼用凝膠(規(guī)格5 g∶50 mg)每晚1次，每次1滴，滴眼后壓迫淚囊區(qū)3 min，連續(xù)使用6個(gè)月，共觀察1年。分別于用藥后2周(基線)、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月測(cè)量各組的屈光度及眼軸長度。同時(shí)，分別于用藥前、用藥后9個(gè)月、12個(gè)月測(cè)量各組的調(diào)節(jié)反應(yīng)、調(diào)節(jié)幅度及調(diào)節(jié)靈敏度。觀察期間，若患者近視度高于1.00 D，讓其配戴普通框架眼鏡；若患者看近模糊，則配戴漸進(jìn)多焦鏡片。

1.2.2屈光狀態(tài)檢查

先使用電腦自動(dòng)驗(yàn)光儀(KR-800，日本TOPCON公司)進(jìn)行客觀屈光狀態(tài)的檢測(cè)，再應(yīng)用全自動(dòng)綜合驗(yàn)光儀(RT-5100，日本NIDEK公司)測(cè)量所有受試者睫狀肌麻痹狀態(tài)下(因使用阿托品眼用凝膠)的主覺驗(yàn)光，確定最終屈光度，即等效球鏡度(柱鏡的一半加上球鏡)，所有受試者的最佳矯正視力需達(dá)到1.0。停藥后檢查屈光狀態(tài)時(shí)，需先滴用復(fù)方托吡卡胺眼液(規(guī)格1 mL∶托吡卡胺5 mg+鹽酸去氧腎上腺素5 mg)進(jìn)行散瞳，每10分鐘1次，每次1滴，共3次，約30 min后再行驗(yàn)光。每例近視兒童的檢查過程均由同一位驗(yàn)光師完成。

1.2.3眼軸長度測(cè)量

AL-Scan(日本NIDEK公司)測(cè)量眼軸長度，每人每只眼測(cè)量6次以上，選擇其中的6次測(cè)量值(讀數(shù)相差不超過0.12 mm)取平均。

1.2.4雙眼調(diào)節(jié)幅度測(cè)量(負(fù)鏡片法)

綜合驗(yàn)光儀矯正被檢者的屈光不正，將近視力卡放在被檢者眼前40 cm的距離，讓被檢者注視所能看清視標(biāo)的上一行視標(biāo)，并保持視標(biāo)清晰，以-0.25 D遞增負(fù)鏡片，直到被檢者報(bào)告視標(biāo)變模糊而不能恢復(fù)清晰。所加的負(fù)鏡度數(shù)的絕對(duì)值加上2.50 D即是被檢者的調(diào)節(jié)幅度。重復(fù)測(cè)量3次，取平均值。

1.2.5雙眼調(diào)節(jié)靈敏度測(cè)量

被檢者戴遠(yuǎn)距矯正鏡，使用±2.00 D反轉(zhuǎn)拍，指導(dǎo)被檢者注視40 cm處的近視標(biāo)，先用+2.00 D放眼前，被檢者閱讀清晰時(shí)立即報(bào)告，并立即反轉(zhuǎn)到-2.00 D，直至字體清晰再反轉(zhuǎn)，如此反復(fù)，記錄1 min內(nèi)完成的循環(huán)次數(shù)。重復(fù)測(cè)量3次，取平均值。

1.2.6雙眼調(diào)節(jié)反應(yīng)測(cè)量(融像交叉柱鏡法)

將交叉圓柱鏡的負(fù)鏡軸置于雙眼前垂直位置并保持室內(nèi)低照明，眼前40 cm處放十字交叉線卡片，患者如述橫、豎線的清晰度相同，則調(diào)節(jié)反應(yīng)等于調(diào)節(jié)刺激；報(bào)告豎線清楚，則調(diào)節(jié)反應(yīng)大于調(diào)節(jié)刺激，為調(diào)節(jié)超前；橫線清楚，則調(diào)節(jié)反應(yīng)小于調(diào)節(jié)刺激，為調(diào)節(jié)滯后。重復(fù)測(cè)量3次，取平均值。+0.25～+0.75 D為調(diào)節(jié)正常，<+0.25 D為調(diào)節(jié)超前，>+0.75 D為調(diào)節(jié)滯后。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 基本情況

共納入近視兒童77例(149眼)，年齡6～12歲，等效球鏡度為-0.50～-2.00 D。其中調(diào)節(jié)正常組21例(40只眼)，調(diào)節(jié)超前組24例(47只眼)，調(diào)節(jié)滯后組32例(62只眼)，各組年齡、性別、屈光度、眼軸長度及調(diào)節(jié)幅度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，調(diào)節(jié)反應(yīng)、調(diào)節(jié)靈敏度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 各組受試者基本情況比較

2.2 各組屈光度比較

3組間各時(shí)間點(diǎn)等效球鏡度差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。調(diào)節(jié)正常組各時(shí)間點(diǎn)等效球鏡度比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=28.06，P<0.001)，兩兩比較顯示用藥后3個(gè)月、6個(gè)月等效球鏡度較基線減少(t=-7.205，P<0.001；t=-9.720，P<0.001)，停藥后等效球鏡度逐漸增加，用藥后12月個(gè)時(shí)等效球鏡度和基線比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-1.874，P=0.065)。調(diào)節(jié)超前組各時(shí)間點(diǎn)等效球鏡度比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=22.539，P<0.001)，兩兩比較顯示用藥后3個(gè)月、6個(gè)月等效球鏡度較基線減少(t=-6.152，P<0.001；t=-7.641，P<0.001)，停藥后等效球鏡度逐漸增加，用藥后12個(gè)月時(shí)等效球鏡度和基線比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.119，P=0.905)。調(diào)節(jié)滯后組各時(shí)間點(diǎn)等效球鏡度比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=37.405，P<0.001)，兩兩比較顯示用藥后3個(gè)月、6個(gè)月等效球鏡度和基線比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-1.147，P=0.256；t=-1.279，P=0.204)，停藥后等效球鏡度逐漸增加，用藥后12個(gè)月時(shí)等效球鏡度較基線增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=6.797，P<0.001)，見圖1。

圖1 各組屈光度變化

2.3 各組眼軸長度比較

3組間各時(shí)間點(diǎn)眼軸長度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。調(diào)節(jié)正常組各時(shí)間點(diǎn)眼軸長度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=2.068，P=0.087)，兩兩比較顯示僅用藥后6個(gè)月眼軸長度較基線縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=4.436，P=0.038)，停藥后眼軸長度逐漸增長，用藥后12個(gè)月時(shí)眼軸長度和基線比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.000，P=0.985)。調(diào)節(jié)超前組各時(shí)間點(diǎn)眼軸長度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=1.500，P=0.203)，用藥后3個(gè)月、6個(gè)月眼軸長度較基線縮短，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=2.147，P=0.146；F=2.549，P=0.114)。調(diào)節(jié)滯后組各時(shí)間點(diǎn)眼軸長度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=1.247，P=0.291)，用藥后3個(gè)月、6個(gè)月眼軸長度較基線無變化，停藥后眼軸長度逐漸增長，但用藥后12個(gè)月時(shí)眼軸長度和基線比較差異仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-1.436，P=0.154)，見圖2。

圖2 各組眼軸長度變化

2.4 各組調(diào)節(jié)反應(yīng)比較

調(diào)節(jié)正常組調(diào)節(jié)反應(yīng)僅用藥后9個(gè)月與用藥前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-3.279，P=0.004)。調(diào)節(jié)超前組用藥后9個(gè)月、12個(gè)月調(diào)節(jié)超前量均較治療前減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-6.733，P<0.001；t=-6.254，P<0.001)。調(diào)節(jié)滯后組用藥后9個(gè)月調(diào)節(jié)滯后量較治療前增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-6.613，P<0.001)，但用藥后12個(gè)月無明顯變化(t=-1.391，P=0.174)，見表2。

表2 各組不同時(shí)間的調(diào)節(jié)反應(yīng)

2.5 各組調(diào)節(jié)幅度比較

調(diào)節(jié)正常組用藥后12個(gè)月調(diào)節(jié)幅度較用藥前增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-2.969，P=0.008)。調(diào)節(jié)超前組用藥后9個(gè)月、12個(gè)月調(diào)節(jié)幅度與用藥前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-0.609，P=0.549；t=-0.131，P=0.897)。調(diào)節(jié)滯后組用藥后9個(gè)月調(diào)節(jié)幅度較用藥前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.116，P=0.042)，但用藥后12個(gè)月無明顯變化(t=0.111，P=0.913)，見表3。

表3 各組不同時(shí)間的調(diào)節(jié)幅度

2.6 各組調(diào)節(jié)靈敏度比較

調(diào)節(jié)正常組用藥后12個(gè)月調(diào)節(jié)靈敏度較用藥前增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-2.237，P=0.037)。調(diào)節(jié)超前組用藥后9個(gè)月、12個(gè)月調(diào)節(jié)靈敏度較用藥前增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-8.596，P<0.001；t=-8.838，P<0.001)。調(diào)節(jié)滯后組用藥后9個(gè)月調(diào)節(jié)靈敏度較用藥前減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.746，P=0.01)，但用藥后12個(gè)月無明顯變化(t=0.207，P=0.837)，見表4。

表4 各組不同時(shí)間的調(diào)節(jié)靈敏度

3 討 論

阿托品眼液不僅是臨床上最早用于治療近視的藥物，而且還是目前唯一經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實(shí)治療近視的藥物。meta分析顯示在16種兒童青少年近視防控方法中，近視控制效果從高到低的前3位便是高濃度阿托品、中濃度阿托品和低濃度阿托品。但是阿托品控制近視發(fā)展的機(jī)制仍然不明[9]，早期認(rèn)為阿托品通過麻痹睫狀肌、阻滯調(diào)節(jié)功能來發(fā)揮作用，最近幾年，更多研究認(rèn)為阿托品是通過非調(diào)節(jié)機(jī)制，即抑制后極部鞏膜重塑、延緩眼軸增長來實(shí)現(xiàn)的[10-11]。同時(shí)，大量學(xué)者認(rèn)為近距離工作時(shí)，調(diào)節(jié)功能異常導(dǎo)致的視網(wǎng)膜離焦可能是近視發(fā)生、發(fā)展的因素之一[12]。本研究將調(diào)節(jié)功能和眼軸長度相結(jié)合，分別測(cè)量滴用1%阿托品眼用凝膠前后的屈光度、眼軸長度及調(diào)節(jié)功能(包括調(diào)節(jié)反應(yīng)、調(diào)節(jié)幅度、調(diào)節(jié)靈敏度)，探討調(diào)節(jié)狀態(tài)是否影響1%阿托品眼用凝膠控制近視增長、眼軸延長的效果。

本次臨床觀察調(diào)節(jié)滯后組62眼，明顯多于調(diào)節(jié)正常組40眼和調(diào)節(jié)超前組47眼。阿托品對(duì)近視控制的應(yīng)答率個(gè)體差異大。臨床上觀察到有一些患者使用阿托品后沒有表現(xiàn)出近視控制作用，有研究顯示45%的兒童使用0.05%阿托品后近視6個(gè)月增加了0.5 D以上，他們認(rèn)為對(duì)阿托品治療效果不佳患者的共性是：年齡相對(duì)小，父母雙方均近視、近視程度較高。但這些研究均沒有分析受試者的調(diào)節(jié)功能。本研究顯示用藥后3個(gè)月，調(diào)節(jié)正常組和調(diào)節(jié)超前組的等效球鏡度較基線明顯減少。用藥后12個(gè)月，調(diào)節(jié)正常組和調(diào)節(jié)超前組的等效球鏡度較基線無明顯變化，而調(diào)節(jié)滯后組的等效球鏡度較用藥前增加-0.56 D，調(diào)節(jié)正常組和調(diào)節(jié)超前組阿托品控制近視度數(shù)增長的效果優(yōu)于調(diào)節(jié)滯后組。部分近視患兒對(duì)阿托品治療無任何反應(yīng)，其原因很可能與該部分患兒本身的視功能異常(調(diào)節(jié)滯后)有關(guān)。這也為臨床工作中預(yù)測(cè)阿托品的控制效果提供了依據(jù)。

阿托品停藥后的反彈現(xiàn)象也一直是關(guān)注的重點(diǎn)，本研究顯示3組受試者停用阿托品后都存在不同程度的反彈，停用后的前3個(gè)月最明顯，控制效果佳的調(diào)節(jié)正常組和調(diào)節(jié)超前組停藥后反彈也最明顯，但是觀察結(jié)束時(shí)調(diào)節(jié)正常組和調(diào)節(jié)超前組的近視度數(shù)仍明顯低于調(diào)節(jié)滯后組。最近，有研究顯示逐漸減量的給藥方式可以大大避免高濃度阿托品停藥后的反彈效應(yīng)[13]。

阿托品對(duì)近視眼眼軸延長的控制作用有限。本研究雖然使用的是1%阿托品，但3組用藥前后眼軸長度均無差異，這可能與本研究用藥時(shí)間較短有關(guān)。此外，本研究僅發(fā)現(xiàn)1例過敏性結(jié)膜炎，無青光眼、白內(nèi)障、視網(wǎng)膜損傷等嚴(yán)重并發(fā)癥。

阿托品對(duì)調(diào)節(jié)功能的影響，目前的研究僅局限于調(diào)節(jié)幅度的變化[5-6]，對(duì)于調(diào)節(jié)反應(yīng)和調(diào)節(jié)靈敏度的影響，目前尚無報(bào)道。本研究顯示阿托品治療后不會(huì)引起調(diào)節(jié)功能的紊亂，包括調(diào)節(jié)幅度、調(diào)節(jié)靈敏度的下降或者調(diào)節(jié)滯后量的增加；相反，調(diào)節(jié)正常組滴用阿托品后還出現(xiàn)了調(diào)節(jié)幅度的增加、調(diào)節(jié)更靈敏，調(diào)節(jié)超前組滴用阿托品后雖然沒有增加調(diào)節(jié)幅度，但是調(diào)節(jié)靈敏度提升，調(diào)節(jié)反應(yīng)趨于正常。由此推測(cè)這很可能是調(diào)節(jié)正常組、超前組控制近視度數(shù)增長比調(diào)節(jié)滯后組更加有效的原因，該情況與接觸鏡[14]、角膜塑形鏡[15]通過改善調(diào)節(jié)功能控制近視加深的機(jī)制類似。

本研究的優(yōu)勢(shì)在于將調(diào)節(jié)功能和眼軸長度相結(jié)合，分別測(cè)量滴用1%阿托品眼用凝膠前后的屈光度、眼軸長度及調(diào)節(jié)功能(包括調(diào)節(jié)反應(yīng)、調(diào)節(jié)幅度、調(diào)節(jié)靈敏度)。但是也存在一些問題，如樣本量不夠大，還有本研究僅觀察了1年，1年后近視進(jìn)展及眼軸延長的情況不明。此外，阿托品的使用方式仍是突然停藥，逐漸減量是否能避免近視的反彈，這些均需進(jìn)一步探討。