腸易激綜合征患者神經內分泌軸功能和血糖變化及其與病情嚴重程度的相關性研究*

曾瑋瑋，王彥鈞，王 靜，陳東風，楊 敏

(陸軍軍醫大學大坪醫院消化內科，重慶 400042)

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome,IBS)是消化內科常見的功能性胃腸病之一。IBS在普通人群中的發生率達7%～21%，占消化專科門診的30%以上[1-2]。按照羅馬Ⅳ標準[3]，IBS定義為腦-腸互動異常，主要臨床表現為反復發作的腹痛，發作時伴排便頻率改變或大便性狀改變。隨著人們生活節奏的加快，各種應激事件增加，其發病率呈逐年上升的趨勢[4-5]。IBS發生的確切機制尚不清楚，故臨床療效不滿意，嚴重影響患者的生活質量，占用大量醫療資源，是消化內科的臨床難點和研究熱點之一[6]。

目前認為，內臟高敏感與胃腸動力紊亂是IBS癥狀產生的核心病理生理學機制[7]。近年來，神經內分泌軸及其應激-生物節律紊亂在IBS內臟高敏感與胃腸動力紊亂中的作用越來越受到重視[8]。本研究探討IBS患者神經內分泌軸功能和血糖變化及其與病情嚴重程度相關性，為尋求新的、有效的IBS治療靶點提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2021年5月本院消化內科門診IBS患者 98例為研究對象，其中男43例，女55例，年齡20～66歲，平均(44.40±12.25)歲。所有患者在過去2個月中沒有使用中樞類作用藥物(如抗焦慮藥物、抗抑郁藥等)、皮質類固醇藥物或其他可能影響神經內分泌激素功能的藥物，診斷標準參照羅馬Ⅳ。另選取健康者79例為對照，其中男40例，女39例，年齡23～75歲，平均(48.47±14.53)歲。兩組對象年齡、性別比較差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經醫院倫理委員會審核批準(2018，第136號)，所有研究對象均簽署了知情同意書。

1.2 方法

1.2.1下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis,HPA軸)功能的測定

在24 h內的3個時間點(8:00、16:00、24:00)采用化學發光法(意大利索靈公司，全自動化學發光免疫分析儀)檢測促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)水平,放射免疫分析法(γ放射免疫計數器)測定皮質醇(cortisol,COR)水平。

1.2.2下丘腦-垂體-甲狀腺軸(hypothalamic-pituitary-thyroid axis,HPT軸)功能的測定

采用化學發光法(美國貝克曼庫爾特公司，全自動化學發光免疫分析儀)檢測甲狀腺激素水平,包括總的三碘甲狀腺原氨酸(triiodothyronine,T3)、總的甲狀腺素(thyroxine,T4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)、游離甲狀腺素(free thyroxine,FT4)、促甲狀腺素(thyroid-stimulating hormone,TSH)水平。

1.2.3空腹血糖水平的檢測

采用己糖激酶法(美國貝克曼庫爾特公司，全自動生化分析儀)測定受試者空腹血糖水平。

1.2.4病情嚴重程度評估

采用腸易激綜合征癥狀嚴重程度量表(irritable bowel syndrome symptom severity score,IBS-SSS)[9]評估IBS病情嚴重程度。量表從腹痛程度、腹痛時間、腹脹情況、排便滿意度、生活干擾程度5個項目進行評分，每個項目最高100分,最低0分，分數越高,病情越嚴重，根據評分分為輕度(<175分)，中度(175～300分)和重度(>300分)。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 兩組受試者HPA軸功能變化及其與IBS-SSS評分的相關性分析

與對照組比較，IBS組患者8:00血清ACTH水平明顯降低，24:00血清ACTH則明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組16:00血清ACTH水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。對照組3個時間點ACTH水平兩兩比較差異有統計學意義(P<0.05)；但在IBS組，與16:00比較，8:00、24:00的ACTH水平差異均無統計學意義(P>0.05)。與對照組比較，IBS組16:00的 COR水平明顯升高(P<0.05);但在8:00、24:00，兩組COR水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組HPA軸功能變化

IBS患者24:00血清ACTH水平與IBS-SSS1得分呈負相關(r=-0.308,P=0.035)，見表2。IBS患者COR水平與IBS-SSS各項評分無明顯相關性(P>0.05),見表3。

表2 IBS患者ACTH水平與IBS-SSS評分的相關性分析

表3 IBS患者COR水平與IBS-SSS評分的相關性分析

2.2 兩組受試者HPT軸功能變化及其與IBS-SSS評分的相關性分析

與對照組比較，IBS組FT4水平明顯降低，T3、FT3水平明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組TSH、T4水平差異無統計學意義(P>0.05),見表4。IBS患者T3、T4、FT3、FT4、TSH水平與IBS病情嚴重程度無關(P>0.05)，見表5。

表4 兩組HPT軸功能變化

表5 IBS患者甲狀腺功能水平與IBS-SSS評分的相關性分析

2.3 兩組空腹血糖水平變化及其與IBS-SSS評分的相關性分析

與對照組空腹血糖水平(5.43±0.54)mmol/L比較，IBS組(5.45±0.36)mmol/L無明顯變化，差異無統計學意義(P=0.829)。IBS患者空腹血糖水平與IBS-SSS3、IBS-SSS5、IBS-SSSs呈正相關(P<0.05)，見表6。

表6 IBS患者空腹血糖水平與IBS-SSS評分的相關性分析

續表6 IBS患者空腹血糖水平與IBS-SSS評分的相關性分析

3 討 論

有研究表明[10]，在機體遭受應激刺激時，HPA軸可被激活，COR水平相對增高，從而促進機體各系統做出適應性調節，如抑制過度的炎性反應、介導組織修復等來維持機體穩態，但長期處于高COR水平異常也會導致器官功能紊亂而產生一系列癥狀和疾病。目前越來越多的研究表明，神經內分泌激素網絡調控異常在IBS發病中起重要作用。中樞神經系統(central nervous system,CNS)可以通過神經內分泌軸調控IBS內臟高敏感、胃腸動力功能及胃腸道局部的神經內分泌功能[7]。

健康人ACTH具有明顯的晝夜節律變化，高峰時間在清晨清醒后1～2 h，夜間熟睡后降至最低。而COR分泌節律依賴于ACTH的晝夜節律分泌，每天8：00-10：00為分泌高峰，24:00最低，隨后又逐漸增多[11-13]。有研究表明[14]，持續應激可導致HPA軸、自主神經系統的慢性過度活動或抑制現象，并導致胃腸動力紊亂與內臟敏感性改變，進而誘發或惡化IBS 癥狀。本研究發現，IBS患者在8:00、24:00的ACTH水平與健康者有明顯的差異(P<0.05)，且IBS患者在16:00點的ACTH水平與8:00、24:00相比差異均無統計學意義(P>0.05)，提示IBS患者存在ACTH分泌異常及其晝夜節律紊亂。既往有研究顯示[15]，在IBS患者的ACTH水平升高或降低時，COR水平可無明顯變化。本研究顯示，與對照組比較，IBS組患者8：00、24:00點COR水平無明顯改變，但在16:00升高(P<0.05)。提示在IBS患者ACTH水平升高或降低不一定會導致COR同步差異性變化。IBS患者COR未表現出隨ACTH改變而明顯變化的原因主要為：IBS患者的HPA軸功能及其節律紊亂，處于慢性激活狀態，當ACTH水平降低時，腎上腺皮質對于ACTH的敏感性增強，導致COR分泌增高。

HPT軸也屬于神經內分泌網絡的重要部分，與HPA軸密切相關，互為影響。HPT軸功能活動不僅可以促進生長發育，調節新陳代謝，還參與了內臟感覺及胃腸運動功能，如促進腸道蠕動、加速腸排空等[16-19]。既往研究發現[16-17]，甲狀腺激素缺乏可能通過改變激素受體的表達或調節胃腸道的神經肌肉收縮而導致腸道基本電節律減慢、結腸動力減退等，提示甲狀腺激素的改變參與了IBS發生的病理生理學機制。本研究顯示，IBS患者T3、FT3、FT4水平盡管在正常范圍波動，但與對照組比較差異有統計學差異(P<0.05)。IBS患者T3、FT3增高，FT4降低與以下因素有關：(1)胃腸道是甲狀腺激素作用的重要靶器官，IBS患者可能存在甲狀腺激素受體或轉運蛋白的改變[17]；(2)HPA軸功能變化會影響HPT軸的活動，可引起甲狀腺激素水平的改變，也會導致自主神經的紊亂[20]，誘發或加重IBS癥狀；(3)IBS患者多合并焦慮、抑郁狀態，可出現5-羥色胺或去甲腎上腺素缺乏，進而引起HPT軸激素的變化[21-22]。

目前，腦-腸軸、腦-腸互動紊亂是IBS發病機制的研究熱點和重點，神經內分泌軸及其相互作用是腦-腸互動的重要基礎之一。神經內分泌網絡在病理、生理狀態下可調節內臟敏感性與胃腸動力功能，進而參與IBS的發生、發展[7，23-24]。既往研究表明[25]，應激性生活事件、慢性社會壓力、不良情緒等和IBS癥狀密切相關，且壓力、應激可改變HPA軸激素水平，但HPA、HPT軸激素與IBS病情嚴重程度關系的相關研究較少。

本研究表明，夜間ACTH水平與IBS患者IBS-SSS1呈負相關；IBS患者空腹血糖水平與IBS-SSS3、IBS-SSS5、IBS-SSSs呈正相關。這可能是由于下丘腦-垂體-靶腺軸的持續激活并增加胰島素拮抗激素分泌、降低胰島素敏感性有關，從而出現在正常范圍的血糖升高[20]。提示ACTH、血糖水平與IBS病情嚴重度存在一定程度的相關性。

綜上所述，IBS患者存在HPA軸、HPT軸功能及其節律紊亂，且夜間ACTH、血糖水平與IBS-SSS存在一定程度的相關性，提示干預神經內分泌軸可能為IBS患者臨床診療提供新思路。