血清C肽和胰島素樣生長因子結合蛋白3與乳腺癌患者死亡風險相關性分析

張馨月，陳 亮，鄭 宇

（1.海安市人民醫院普外科，江蘇 海安 226600；2.海安市人民醫院超聲科，江蘇 海安 226600）

乳腺癌是導致女性死亡的第二大原因[1]。在過去的20年里，乳腺癌的發病率和死亡率不斷升高[2]。乳腺癌的確切病因目前仍不明確。胰島素是人體內調節血糖的重要激素，參與了血糖和血脂的代謝過程[3]。胰島素還可以通過促進細胞的有絲分裂來促進細胞增殖，在致癌劑誘導癌癥發生的過程中發揮重要作用[4]。另外，胰島素在性激素的合成和分泌中也有一定的促進作用，可促進與性激素相關的腫瘤的生長[5]。因此，研究胰島素水平與乳腺癌發生、發展的關系可能具有潛在的價值。C肽與胰島素具有共同的前體——胰島素原，而且C肽的分泌水平與胰島素相當，在循環中C肽也更穩定，不易降解清除[6]，因此C肽與胰島素具有同等的研究價值。胰島素樣生長因子結合蛋白3（insulin-like growth factor binding protein-3，IGFBP-3）與細胞增殖關系密切，可能通過影響腫瘤細胞的增殖參與乳腺癌的發生、發展[7]。為此，本研究擬探討究血清C肽和IGFBP-3與乳腺癌患者死亡的相關性。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2015年1月—2017年12月海安市人民醫院乳腺癌患者339例。納入標準：（1）女性，年齡>17歲；（2）在本地區穩定居住，可完成至少3年的隨訪；（3）臨床資料完整。排除標準：（1）合并除乳腺癌以外的其他腫瘤；（2）患糖尿病。

1.2 方法

收集所有患者的臨床資料，包括年齡、性別、體力活動、吸煙史、飲酒史、身高、體質量、腰圍，計算體質量指數（body mass index，BMI）。

采集所有患者入院時空腹靜脈血1.5 mL，離心分離血清。采用放免法檢測血清C肽、空腹胰島素（fasting insulin，FINS）和IGFBP-3，C肽和FINS試劑盒購自瑞士羅氏公司，IGFBP-3試劑盒購自美國DSL公司，檢測儀器為SN-695型智能放免γ測量儀（上海原子核研究所日環儀器廠）。空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、血清肌酐（serum creatinine，SCr）試劑盒購自瑞士羅氏公司，檢測儀器為AU2700全自動生化分析儀（美國貝克曼庫爾特公司）。

1.3 隨訪

采用電話方式進行隨訪。隨訪時間為2～4年，中位隨訪時間為3年。以死亡或隨訪結束作為隨訪終點。根據患者是否死亡分為死亡組和存活組。

1.4 統計學方法

采用SAS 9.4軟件進行統計分析。呈正態分布的計量資料以±s表示，2個組之間比較采用t檢驗，多組間比較采用方差分析。計數資料以例或率表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Cox回歸分析評估各項指標與乳腺癌患者死亡的關系。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 死亡組與存活組一般臨床資料比較

死亡組BMI、腰圍及血清C肽、IGFBP-3水平均顯著高于生存組（P＜0.05），其他指標2個組之間差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。

表1 死亡組與存活組一般臨床資料比較

2.2 C肽、FBG、FINS與乳腺癌患者死亡的關系

Cox回歸分析結果顯示，隨著年齡、BMI、C肽、FBG、FINS、SCr和IGFBP-3的升高，乳腺癌患者死亡風險增加，且吸煙史和飲酒史也與乳腺癌患者死亡風險增加有關。見表2。

表2 基線因素與乳腺癌患者死亡的Cox回歸分析

校正年齡、性別，C肽水平與乳腺癌死亡風險相關[風險比（hazard ratio，HR）=1.59，95%可信區間（confidence interval，CI）為1.18～2.35，P=0.007]；進一步校正BMI、吸煙史、飲酒史、FINS和SCr后，C肽仍與乳腺癌患者死亡風險相關（HR=1.58，95%CI為1.09～2.66，P=0.02）。校正年齡、性別后，FBG與乳腺癌患者死亡風險相關（HR=1.07，95%CI為1.01～1.19，P=0.005），FINS與乳腺癌患者死亡風險無關（HR=1.02，95%CI為0.93～1.20，P>0.05）。充分校正年齡、性別、BMI、吸煙史、飲酒史、C肽和SCr后，FINS、FBG與乳腺癌患者死亡風險均無關（HR值分別為0.96、1.03，95%CI分別為0.89～1.18、0.97～1.10，P>0.05）。

2.3 不同C肽、FINS基線水平乳腺癌患者血清IGFBP-3水平的比較

根據C肽的四分位數對乳腺癌患者進行分組。與C肽≤0.39 nmol/L組比較，C肽0.40～0.62 nmol/L組、C肽0.63～1.02 nmol/L組、C肽≥1.03 nmol/L組血清IGFBP-3水平均顯著升高（P＜0.05），且趨勢P＜0.000 1，表明IGFBP-3與C肽有關。見表3、圖1。

圖1 C肽與IGFBP-3的相關性

表3 不同C肽水平各組血清IGFBP-3水平的比較

根據FINS的四分位數將乳腺癌患者分為4個組。4組之間血清IGFBP-3水平差異均無統計學意義（P>0.05），且趨勢P>0.05，表明IGFBP-3與FINS水平無關。見表4。

表4 不同FINS水平各組血清IGFBP-3水平比較

2.4 IGFBP-3與乳腺癌患者死亡風險的關系

Cox回歸分析結果顯示，未校正任何因素時，IGFBP-3與乳腺癌死亡風險有關（HR=1.91，95%CI為1.23～3.17，P=0.000 1）；校正年齡、性別后，IGFBP-3亦與乳腺癌患者死亡風險有關（HR=1.54，95%CI為1.21～2.09，P=0.007）；進一步校正BMI、吸煙史、飲酒史和SCr后，IGFBP-3仍與乳腺癌患者死亡風險有關（HR=1.02，95%CI為 1.01～1.91，P=0.01）。

3 討論

本研究結果表明，血清C肽水平與乳腺癌患者死亡風險增加有關，獨立于胰島素的影響。血清C肽水平與IGFBP-3水平呈正相關；同時，IGFBP-3增加與乳腺癌患者死亡風險增加呈獨立相關。

C肽之前僅被作為評估胰腺分泌胰島素的標志物。有研究結果顯示，C肽作為胰島素抵抗的標志物，與乳腺癌的發病率升高有關[8]。然而，最近的研究結果證實，C肽在脂肪分布和脂質代謝中發揮著重要作用，且獨立于胰島素的影響[9]。目前，已有研究報道了肥胖與乳腺癌之間的相關性[10]，原因可能與乳腺脂肪組織中芳香化酶的激活引起雌激素分泌增多有關，雌激素分泌增多可促進乳腺組織增生，增加了乳腺癌的發生風險。另外，肥胖還會導致炎癥因子、胰島素和胰島素樣生長因子1水平升高[11-12]。有研究結果顯示，C肽可能通過調節過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPAR-γ）基因的表達來參與機體代謝和炎癥反應[13]；另外，與胰島素相比，C肽激活PPAR-γ的作用更強[14]。PPAR-γ在炎癥、脂質和葡萄糖代謝的調節中起關鍵作用[15]，是脂肪組織分化所必需的組織特異性受體轉錄因子，可能促進脂肪細胞內脂質的積累，從而引起脂肪細胞凋亡，進而導致脂質代謝紊亂，如導致三酰甘油水平升高和高密度脂蛋白膽固醇水平降低[16]。有研究結果顯示，乳腺癌組織中PPAR-γ表達顯著升高[17]。C肽可通過磷脂酰肌醇3-激酶以非配體方式刺激PPAR-γ活性，從而上調PPAR-γ調控的單核細胞性白血病細胞株THP-1中清道夫受體（CD36）的表達[18]。還有研究發現，乳腺癌細胞中存在CD36的高表達[19]。因此，C肽可能通過刺激細胞增殖影響乳腺癌的發生、發展。有研究結果顯示，C肽與乳腺癌發生風險有關[20]，與本研究的結果一致。

IGFBP-3被認為是循環中胰島素樣生長因子的主要結合蛋白，可調節其生物利用度[21]。有研究發現，IGFBP-3可能參與了細胞增殖的調節[22]。IGFBP-3除具有在炎癥因子影響下的促腫瘤細胞增殖、生存作用外，還有在激素影響下的促腫瘤細胞凋亡作用[23]。有研究結果顯示，發生結構或功能性變異的IGFBP-3與正常的IGFBP-3以不同的方式改變乳腺癌的發生風險[24]。高水平的完整IGFBP-3和一些IGFBP-3片段可能與乳腺癌發生風險降低有關，而總IGFBP-3水平可能與乳腺癌發生風險升高有關[25]。PROBST-HENSCH等[26]的研究結果顯示，IGFBP-3可能通過刺激脂肪組織擴張，抑制T細胞向乳腺癌組織浸潤來促進乳腺癌組織的生長。另外，IGFBP-3在乳腺癌癌組織中的高表達還與乳腺癌預后不良有關[27]。

本研究結果顯示，血清C肽與IGFBP-3呈正相關（趨勢P＜0.000 1），提示C肽與IGFBP-3可能具有一定的關系，C肽水平在一定程度上可增加乳腺癌患者的死亡風險。人類基因數據庫的數據顯示，C肽在脂肪組織中的受體表達明顯高于其他26個組織和器官[28]。癌癥基因組數據顯示乳腺癌患者有更高的G蛋白偶聯受體146（G protein-coupled receptor 146，GPR146）表達，GPR146表達水平與C肽水平呈正相關[29]。由于目前尚未見GPR146與乳腺癌患者死亡的 關系的研究報道，因此，C肽影響乳腺癌的分子機制還有待進一步研究。如果GPR146的表達與乳腺癌患者的死亡或疾病進展密切相關，將證實C肽可促進乳腺癌進展的結論。

高胰島素血癥是包括乳腺癌在內的多種惡性腫瘤的危險因素[30]。但本研究結果顯示，在校正混雜因素后，FINS、FBG與乳腺癌患者死亡風險均無關（P>0.05），可能與本研究隨訪時間過短有關。本研究結果還顯示，死亡組BMI和腰圍均顯著高于生存組（P＜0.05）；Cox回歸分析結果顯示，未校正因素時，BMI與乳腺癌患者死亡風險增加有關（HR=1.03，95%CI為1.01～1.13，P=0.002），腰圍與乳腺癌患者死亡風險無關（HR=1.01，95%CI為0.98～1.29，P>0.05）。因此，本研究在后續分析中校正了BMI，使C肽與乳腺癌患者死亡風險關系的分析獨立于BMI，以排除BMI的影響。

綜上所述，C肽和IGFBP-3與乳腺癌患者的死亡風險有關，盡早識別乳腺癌患者的死亡風險因素并進行干預，對于改善乳腺癌患者的預后和降低死亡風險有重要意義。