非呼吸相關睡眠片段化與無癥狀性腦小血管病的相關性

李 莉，路子儀，劉家伶，劉麗梅

(大連醫科大學附屬第二醫院 神經內科， 遼寧 大連 116023)

睡眠片段化(sleep fragmentation，SF)是指在睡眠過程中由于各種原因導致的睡眠中斷和覺醒[1]。睡眠不足可影響人腦代謝物質的清除，且無法通過后續睡眠得到補償[2]，慢性睡眠中斷可能會干擾神經元的可塑性、連通性以及大腦的發育[3]。

腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)是指各種病因影響腦內小動脈、微動脈、毛細血管、微靜脈和小靜脈所導致的一系列臨床、影像、病理綜合征[4]。隨著影像技術的發展，神經影像學表現常被作為CSVD的臨床診斷依據，腦小血管病的檢出率越來越高，人們越來越重視腦小血管病。CSVD的主要危險因素有很多，其中阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)為其可控的危險因素之一[5]。目前普遍認為低氧是OSA導致CSVD的主要原因[6]，而OSA還可導致嚴重的睡眠片段化[7]，睡眠片段化與CSVD的相關性尚存在爭議。本研究去除低氧因素，通過回顧性研究探索CSVD與非呼吸相關睡眠片段化之間的關系。

1 材料與方法

1.1 研究及分組

收集2019年9月至2021年9月以頭暈、頭痛為主訴于大連醫科大學附屬第二醫院神經內科住院，診斷為慢性前庭綜合征、發作性前庭綜合征、緊張型頭痛等，同時完成顱腦MRI及便攜式睡眠呼吸監測-心肺耦合圖譜(cardiopulmonary coupling，CPC)的患者的臨床資料。除外存在中重度阻塞性睡眠呼吸暫停患者19例，共收集124例有效數據，以是否存在CSVD進行分組，存在CSVD者為試驗組(70例)，無CSVD者為對照組(54例)。

入組標準:1)年齡:30～80歲；2)試驗組：存在CSVD的一個或多個磁共振影像學表現的證據，如腔隙、腦白質高信號、血管周圍間隙；3)對照組：受試者沒有CSVD磁共振標記；4)試驗組及對照組均無明顯CSVD臨床表現，如運動障礙、大小便障礙及嚴重認知功能障礙等癥狀。

排除標準：1)近1個月存在急性腦血管事件，如腦梗死、短暫性腦缺血發作、腦出血、蛛網膜下腔出血等；2)皮質下及分水嶺區的直徑>15 mm梗死病灶；3)明顯頸動脈、顱內動脈狹窄>50%；(4)存在嚴重的精神障礙或軀體疾病，需要立即接受精神病治療或醫療護理的患者；5)患有晝夜節律睡眠障礙的患者；6)在篩查實驗室CPC睡眠監測前服用影響睡眠的藥物，監測期間呼吸暫停低通氣指數≥15；7)CSVD患者由淀粉樣變性、遺傳性或炎性疾病等其他原因引起；8)非CSVD相關的腦白質高信號(white matter hyperintensities,WMHs)，如多發性硬化等。

1.2 方法

1.2.1 基線資料的收集：記錄所有入組患者的一般臨床資料(年齡、性別)，腦血管病的危險因素(吸煙、飲酒、高血壓病、糖尿病)及MRI檢查[即T1加權成像(T1 weighted imaging,T1WI)、T2加權成像(T2 weighted imaging，T2WI)、液體衰減反轉恢復序列(FLAIR)及擴散加權成像(diffusion-weighted imaging，DWI)]。記錄所有入組患者漢密爾頓焦慮抑郁量表(HAMA、HAMD)及簡易精神智能量表(MMSE)結果，所有量表均由同一名神經內科醫師評估。

1.2.2 CSVD的影像學評估：依據2021年《腦小血管病的影像學診斷》[8]評估。(1)腔隙：位于皮質下直徑為 3～15 mm的圓形或卵圓形空洞，T1WI、T2WI、FLAIR信號接近腦脊液信號，FLAIR序列病灶周圍高信號圍繞。存在1個或多個腔隙為陽性。(2)腦白質高信號：腦白質區域異常信號，分為深部白質高信號和側腦室旁白質高信號，T2或T2-FLAIR上為高信號，T1顯示為等信號或低信號。依據Fazekas量表(0～6分)將腦室旁和深部白質病變分開評分。兩部分的分數相加計算總分。腦室旁高信號評分：0分-無病變；1分-帽狀或者鉛筆樣薄層病變；2分-病變呈光滑的暈圈；3分-不規則的腦室旁高信號，延伸到深部白質。深部白質信號：0分-無病變；1分-點狀病變；2分-病變開始融合；3分-病變大面積融合。腦室旁病變評分3分和/或腦深部評分2～3分記為腦白質高信號陽性。(3)血管周圍間隙：基底節區，直徑<3 mm，線形、圓形、類圓形，邊緣光滑，與腦脊液等信號，無占位效應的病變。計算單側基底節區一個層面的血管周圍間隙數量，計數>10個為陽性。

1.2.3 CPC睡眠監測：所有入組患者均由同一位受過專業培訓的神經內科醫師在同一環境下進行睡眠監測。CPC觀察指標：睡眠總時間(total sleep time，TST)、入睡潛伏期(sleep latency，SL)、熟睡(stable)持續時間、淺睡(unstable)持續時間、快速眼球運動(repid eyes movement duration，REM)持續時間、覺醒次數(arousal index，ArI)、睡眠效率(sleep efficiency，SE)、呼吸暫停低通氣指數(apnea hypopnea index，AHI)。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 入組患者的臨床特征

本研究共納入符合條件者 124例，其中試驗組(有CSVD)70例，對照組(無CSVD)54例。試驗組年齡及患高血壓、糖尿病比例[(63.43±11.21)歲、65.71%、24.29%]顯著高于對照組[(54.69±9.59)歲、24.07%、5.56%](P<0. 05)(表1)。

表1 試驗組和對照組的基線資料Table 1 Baseline data of the experimental and control groups

2.2 試驗組與對照組CPC睡眠監測結果

試驗組的ArI[(30±10.06)次]明顯高于對照組[(25.61±9.42)次](P<0.05)。試驗組Stable持續時間中位數為45.75(19.38～91.13)min，顯著低于對照組76.50(35.5～102.88)min(P<0.05)；試驗組Stable占比中位數12.70%(6.23%～22.50%)顯著低于對照組19.4%(8.78%～27.90%)(P<0.05)。試驗組AHI中位數為5.75(2.65～9.10)次/h，顯著高于對照組4.00(1.48～7.03)次/h(P<0.05)(表2)。

表2 試驗組和對照組的CPC睡眠監測結果Table 2 CPC results of the experimental and control groups

2.3 CSVD的多因素分析結果

進一步應用PSM傾向性得分匹配校正年齡、高血壓、糖尿病，納入ArI、AHI、Stable持續時間及Stable占比構建多因素Logistic回歸方程。結果發現：ArI升高將顯著增加患CSVD的風險(OR=1.098，95%CI:1.022～1.180)(P<0.05)。

3 討論

本次研究結果表明，CSVD患者熟睡時間較短、占比較低，有較頻繁的夜間覺醒，且覺醒次數的增加將升高CSVD的患病風險。此外，本次納入無/輕度睡眠呼吸暫停患者，AHI<15次/h，但AHI仍在兩組間存在差異，且試驗組AHI均值>5次/h，這可能說明即使是輕度睡眠呼吸暫停仍與CSVD有關，需慎重看待。

CSVD與睡眠片段化相關的機制尚不清楚，二者可能互為因果。目前公認的一種說法是，睡眠不足會損害人類大腦的分子清除能力，導致代謝物和毒素的積累，如大腦中的β-淀粉樣蛋白，并可能導致血腦屏障的破壞[9]。另一種說法是睡眠質量差或慢波睡眠減少會導致更高的交感神經張力和高血壓，而后者是CSVD的獨立危險因素之一[10]，這也與本實驗發現CSVD患者熟睡持續時間較短相符。此外，睡眠對髓磷脂的合成和維持至關重要，睡眠-覺醒周期是少突膠質細胞增殖、遷移和分化的一個重要控制因素，睡眠缺失會降低髓鞘厚度，從而導致少突膠質細胞髓鞘形成受損，而少突膠質細胞與認知功能密切相關[11]，這可能與CSVD患者出現認知功能下降有關。關于CSVD對睡眠片段化的影響，有研究表明，CSVD相關的腦損傷可能通過破壞連接額葉與大腦深處結構(如基底節和下丘腦)的腦室周圍纖維而導致睡眠相關癥狀，已經有CSVD影像學標志的患者，即使無明顯的臨床癥狀，也更容易出現顯性卒中和睡眠障礙[12]。還有一種說法是，CSVD也可出現情緒障礙，類似卒中后抑郁，而抑郁的患者常出現睡眠結構的改變，這些改變包括快速眼動睡眠(REM)增加和慢波睡眠減少，常表現為入睡困難、夜間頻繁覺醒、早醒等[13]。

本研究使用CPC來評估睡眠片段化，具有安全可靠、產品小巧、攜帶方便、成本低廉、操作簡單、對人干擾少等諸多優點，將原本繁瑣、昂貴的睡眠監測變得簡單、輕松。CPC睡眠監測也存在局限性，其不能準確描述慢波睡眠的各期情況，只能以熟睡持續時間、淺睡持續時間來粗略表示[14]。

總之，對于CSVD患者，除了年齡、高血壓、糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暫停等傳統危險因素外，非呼吸相關的睡眠片段化也要引起重視。對睡眠片段化的干預也許能成為CSVD患者認知障礙的治療措施之一，以及預防或延緩CSVD的發生發展。