靶向藥物和免疫檢查點抑制劑治療晚期肝細胞癌的研究進展▲

郭 駒 謝裕安

(1 廣西中醫藥大學研究生院，廣西南寧市 530200； 2 廣西生殖健康與出生缺陷防治重點實驗室，廣西南寧市 530005；3 廣西醫科大學附屬腫瘤醫院實驗研究部，廣西南寧市 530021；4 廣西壯族自治區婦幼保健院，廣西南寧市 530005)

【提要】 肝細胞癌是一種侵襲性極強的惡性腫瘤，發病率和病死率均較高，嚴重威脅人類健康。靶向藥物和免疫檢查點抑制劑為晚期肝細胞癌的首選治療藥物，二者聯用的臨床獲益最大，已成為晚期肝細胞癌治療的研究熱點，具有廣闊的臨床應用前景。本文對靶向藥物、免疫檢查點抑制劑及二者聯合用藥治療晚期肝細胞癌的研究進展做一綜述，以期為晚期肝細胞癌的系統治療提供更多的用藥選擇。

肝癌是全球第六大最常見的癌癥，為第三大癌癥死亡原因，其中肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)病例占肝癌總病例的75%～85%[1]，其5年生存率為18%，僅高于胰腺癌(8%)[2],嚴重威脅人類健康。HCC系統性治療包括傳統手術、放化療、中醫中藥，以及靶向藥物和免疫治療，其中靶向藥物和免疫治療為晚期HCC的首選治療方法。大量臨床試驗為靶向藥物和免疫治療晚期HCC提供了強有力的循證醫學證據[3]。免疫檢查點抑制劑與靶向藥物的聯用，既可使晚期HCC患者的臨床獲益最大，也是晚期HCC相關臨床研究關注的熱點問題。本文就靶向藥物、免疫檢查點抑制劑及二者聯合用藥治療晚期HCC的研究進展做一綜述，以期為晚期HCC患者的系統治療提供更多用藥選擇。

1 靶向藥物

靶向藥物的問世被譽為癌癥治療的第二次革命，是HCC治療史上的重大突破。目前，已有多種靶向藥物應用于HCC的治療，如索拉菲尼、侖伐替尼、瑞戈菲尼等，它們都是多靶點酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)，主要針對表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)、血小板衍生生長因子受體(platelet-derived growth factor receptor,PDGFR)、成纖維細胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor,FGFR)和酪氨酸分子受體等基因的突變。此外，目前許多抑制血管生成的大分子靶向藥物逐漸被應用于臨床治療HCC，如貝伐珠單抗等。近年來，靶向藥物逐漸應用于HCC的系統治療，其應用時間軸見圖1。

圖1 分子靶向藥物在HCC中應用的時間軸

1.1 一線靶向藥物

1.1.1 索拉菲尼：索拉菲尼為2008年前唯一獲歐洲藥品評價局批準用于系統治療HCC的一線靶向TKI[4]。全球多中心SHARP研究顯示，索拉菲尼用于治療無手術指征的晚期HCC患者時取得良好療效，患者的中位總生存時間較使用安慰劑的患者延長了2.8個月以上，不良反應在可接受范圍內[5]。另一項研究顯示，巴塞羅那肝癌臨床分期(Barcelona Clinic Liver Cancer,BCLC)為B期的HCC患者接受索拉菲尼治療后，其中位總生存期為15～20個月[6]。索拉菲尼作為第一個獲批用于HCC系統治療的多靶點TKI，被公認為進展期HCC患者的一線治療藥物[4]。

1.1.2 侖伐替尼：2018年，FDA批準侖伐替尼用于未接受系統治療的進展期HCC患者的一線治療[7]。Kudo等[8]開展的Ⅱ期臨床試驗顯示，侖伐替尼治療進展期HCC患者的療效確切。Ikeda等[9]比較了侖伐替尼與索拉菲尼治療HCC患者的效果和安全性，結果顯示侖伐替尼組的無進展生存時間(progression-free survival,PFS)和客觀緩解率(objective response rate,ORR)優于索拉菲尼組，且侖伐替尼組的疾病進展時間(time to progress,TTP)較索拉菲尼組明顯延長(均P<0.05)，提示侖伐替尼可顯著改善HCC患者的生存期[10]。

1.1.3 多納菲尼：多納菲尼是我國自主研發的新一代TKI。研究表明，較低劑量的多納菲尼在中國晚期HCC患者中顯示出顯著的抗癌作用(TTP為120 d)和良好的安全性[10]。Qin等[11]的研究為全球首個將多納菲尼應用于HCC一線單藥治療的臨床研究，該研究結果顯示多納菲尼組患者的總生存時間優于索拉菲尼組患者。該研究結果還提示，經多納菲尼治療后，相較于有門靜脈侵犯和/或肝外轉移的患者，無門靜脈侵犯和/或肝外轉移的晚期HCC患者可獲得更長的總生存時間(P<0.05)，多納菲尼組的中位總生存時間較索拉菲尼組延長6.1個月(P<0.05)[11]。相較于歐美國家的Ⅲ期研究，該研究的研究對象基線狀態更差，90%的患者存在HBV感染，美國東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)體能狀況評分為1分者比例為64%，處于BCLC C期者比例為87%，伴門靜脈侵犯和/或肝外轉移者比例為73%[11]，研究對象的特點更符合中國HCC患者的普遍特征，更能客觀反映多納菲尼在中國晚期HCC患者中的效果?；谏鲜鲅芯拷Y果，2021年我國國家藥品監督管理局批準將多納菲尼用于未接受過系統性治療且無手術指征的HCC患者的一線治療[12]。

1.2 二線靶向藥物

1.2.1 瑞戈菲尼:瑞戈菲尼為多靶點TKI，其靶向抑制作用強于索拉菲尼，不良反應的發生率及嚴重程度與索拉菲尼相似，可用于索拉菲尼治療后HCC進展的后續治療[13]。研究表明，與使用安慰劑的對照組相比，瑞戈菲尼治療組HCC進展患者的總生存時間延長了2～8個月(P<0.05)[14]。有研究報告，與安慰劑相比，索拉菲尼和瑞戈菲尼的后續治療使晚期HCC患者的總生存時間延長至26個月[15]?？梢姡鸶攴颇嶙鳛槎€靶向藥物可顯著延長晚期HCC患者的生存時間。

1.2.2 雷莫蘆單抗:雷莫蘆單抗主要用于索拉菲尼治療失敗的晚期HCC患者。有研究顯示，雷莫蘆單抗組HCC患者的總生存時間和PFS均優于安慰劑組，雷莫蘆單抗具有可控的安全性和患者可接受的耐受性[16]。2019年，FDA批準將雷莫蘆單抗用于甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)≥400 ng/mL且既往接受過索拉菲尼治療的HCC患者的單藥治療[17]。

綜上，作為索拉菲尼耐藥的后續治療藥物，瑞戈菲尼、雷莫蘆單抗可以進一步延長晚期HCC患者的總生存時間，具有較好的療效。然而，如何預防藥物的耐藥性和嚴重的不良反應還有待進一步研究。

2 免疫檢查點抑制劑

免疫療法被稱為癌癥治療史上的第三次革命，有望徹底治愈HCC。以納武利尤單抗和帕博利珠單抗為代表的抗程序性死亡蛋白(programmed death,PD)1抗體，以阿特珠單抗、德瓦魯單抗為代表的抗PD配體1(PD ligand 1,PD-L1)抗體，以及以伊匹木單抗和替西利姆單抗為代表的抗細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4,CTLA-4)抗體，是目前研究較多的治療晚期HCC的免疫檢查點抑制劑。

2.1 抗PD-1單克隆抗體

2.1.1 納武利尤單抗:納武利尤單抗是第一個FDA批準用于治療晚期HCC的免疫檢查點抑制劑[18]。2020年，FDA批準將納武利尤單抗聯合伊匹木單抗方案用于既往接受索拉菲尼治療但效果不佳的晚期HCC患者[19]。納武利尤單抗治療HCC的Ⅲ期試驗結果顯示該藥的臨床療效顯著，患者的ORR為22.5%，中位生存時間為29個月[20]。納武利尤單抗聯合伊匹木單抗治療HCC患者的平均持續反應時間為17.5個月，56%的患者持續反應時間≥12個月，31%的患者持續反應時間≥24個月[21]。

2.1.2 帕博利珠單抗:帕博利珠單抗是FDA批準用于治療晚期HCC患者的第2種免疫治療藥物[21]。研究表明，帕博利珠單抗對既往接受索拉菲尼治療但效果不佳的HCC患者是安全且有效的，不良反應在可接受的范圍，ORR為17%，中位生存時間為13個月[22]。在Ⅲ期試驗中，帕博利珠單抗組的總生存時間和PFS均優于使用安慰劑的對照組[23]。

2.1.3 卡瑞麗珠單抗:卡瑞麗珠單抗是我國生產的抗PD-1單克隆抗體，其Ⅱ期臨床試驗結果顯示，在至少接受過一次索拉菲尼或化療系統治療的HCC患者中，采用卡瑞麗珠單抗治療的患者的ORR為14.7%，6個月總生存率為74.4%，PFS為2.1個月，總生存時間為13.8個月[24]。與其他免疫藥物相比，卡瑞麗珠單抗的疾病控制率(disease control rate,DCR)相對較低，PFS相對較短[24]。然而，在基線特征較差的晚期HCC患者中，卡瑞麗珠單抗組的ORR與索拉菲尼組相似，卡瑞麗珠單抗在晚期HCC患者中顯示出較強的抗腫瘤活性和較高的安全性[24]。因此，對于晚期HCC患者而言，該藥可能是一個潛在的二線甚至一線治療藥物。

2.2 抗PD-L1單克隆抗體

2.2.1 阿特珠單抗:阿特珠單抗是一種抗PD-L1單克隆抗體，其與抗血管內皮生長因子抗體聯用時可增強機體的抗癌免疫及藥物的抗腫瘤活性。Ⅰb期GO30140研究(NCT02715531)評估了單用阿特珠單抗和阿特珠單抗聯合貝伐珠單抗(抗VEGF抗體)治療無手術指征HCC患者的療效和安全性[25]，結果顯示，對于先前未接受系統性治療的無手術指征的晚期HCC患者而言，阿特珠單抗聯合貝伐珠單抗比單用阿特珠單抗的治療效果更好，聯合用藥時患者的PFS更長，且具有較好的安全性。Finn等[26]的研究進一步印證上述結果，該研究采用阿特珠單抗聯合貝伐珠單抗方案治療無手術指征的晚期HCC患者，相較于采用索拉非尼方案治療，其可獲得更好的總生存時間和PFS，并且兩者不良反應無明顯差異。因此，阿特珠單抗聯合貝伐珠單抗有望成為該類患者的治療選擇。

2.2.2 德瓦魯單抗：一項采用德瓦魯單抗治療晚期HCC患者的Ⅰ/Ⅱ期多中心試驗[27]表明，患者的總體ORR為10.3%，總生存時間為13.2個月，HCV陽性HCC患者的總生存時間為19.3個月，提示德瓦魯單抗在晚期HCC患者中表現出可控的毒性和較強的抗腫瘤活性，并可延長患者總生存時間，其效果在HCV陽性晚期HCC患者中尤為顯著。德瓦魯單抗對HCV陽性晚期HCC患者具有良好的療效及安全性，今后可開展將德瓦魯單抗與其他藥物聯合治療晚期HCC患者的研究。

2.3 抗CTLA-4單克隆抗體 替西利姆單抗是一種抗CTLA-4的免疫藥物，可用于治療HCV陽性的晚期HCC患者。有研究報告，采用替西利姆單抗治療HCV陽性的晚期HCC患者，患者的總生存時間為8.2個月，不良反應可控，安全性較好[28]。射頻消融治療可誘導外周免疫反應，其或可增強抗CTLA-4治療晚期HCC患者的效果，故有學者探討了替西利姆單抗聯合射頻消融術治療HCV陰性晚期HCC患者的效果，結果顯示，患者的總生存時間為12.3個月，臨床獲益明顯，且未出現劑量限制性毒性，最常見的不良反應為瘙癢，提示射頻消融治療聯合替西利姆單抗治療HCV陰性晚期HCC患者是安全的[29]。今后可對替西利姆單抗與其他療法聯合治療HCV陽性晚期HCC患者的效果進行深入研究，使患者取得更大的臨床獲益。

3 免疫檢查點抑制劑聯合靶向藥物

靶向治療聯合免疫檢查點抑制劑是HCC患者常用的聯合治療策略。

3.1 “T+A”方案：阿特珠單抗聯合貝伐珠單抗 Finn等[26]的研究結果表明，在未接受過系統治療的無手術指征的晚期HCC患者中，相較于索拉菲尼單藥組，阿特珠單抗聯合貝伐珠單抗(“T+A”方案)組患者的總生存時間和PFS明顯延長，死亡風險、TTP和病死率明顯降低，生活質量顯著提高。一項Meta分析結果顯示，“T+A”治療方案在治療晚期HCC患者上優于納武利尤單抗或侖伐替尼一線單藥[30]。FDA和美國臨床腫瘤學會指南均建議將“T+A”方案作為晚期HCC患者的一線治療方案[31-32]，中國臨床腫瘤學會指南亦推薦將“T+A”方案作為晚期 HCC患者的一線治療[33]。

3.2 “可樂”組合：帕博利珠單抗聯合侖伐替尼 Finn等[34]開展了一項Ⅰb期開放性、單臂、多中心研究，旨在評估帕博利珠單抗聯合侖伐替尼治療無手術指征HCC患者的耐受性和安全性，結果表明該方案對此類患者具有較好的抗腫瘤作用，且毒副作用在可控范圍。有研究表明，“可樂”組合方案可使進展期HCC患者的腫瘤持續縮小，病情緩解，并可逆轉巨大肝腫瘤引起的肝衰竭，患者的PFS達19個月，且沒有復發跡象[35]。這提示該組合方案在治療晚期HCC患者中表現出顯著的效果。國內一項真實世界研究結果顯示，與侖伐替尼單藥治療相比，“可樂”組合顯著提高了晚期HCC患者的臨床療效[36]?；诖耍?019年7月，FDA批準該組合作為無手術指征的晚期HCC患者的一線治療方案[37]。然而，最新的研究顯示，與“可樂”組合方案相比，“T+A”聯合方案治療晚期HCC患者的臨床療效更好[32]，故FDA最終推薦“可樂”組合作為晚期HCC患者的二線治療方案。

3.3 卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼 一項Ⅰ期臨床研究結果顯示，采用卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療的晚期HCC患者的ORR和DCR分別為50%和93.8%，PD-L1表達≥20%的HCC患者取得較大的臨床獲益，患者對該方案具有良好的耐受性[38]。RESCUE研究[39]對卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼用于晚期HCC一線治療和二線治療的療效和安全性進行評估，結果顯示使用一線治療方案和二線治療方案的患者的ORR分別為34.3%和22.5%，患者的PFS分別為5.7個月和5.5個月,12個月生存率分別為74.7%和68.2%,最常見的不良反應為高血壓，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼方案作為晚期HCC患者的一線治療或二線治療方案均表現出較好的抗腫瘤活性和可控的安全性。因此，該聯合方案或將成為治療晚期HCC患者的新選擇。

3.4 信迪利單抗聯合貝伐珠單抗 ORIENT-32研究[40]是一項探討信迪利單抗聯合貝伐珠單抗類似物一線治療無手術指征或轉移性HCC患者效果的隨機、開放、多中心Ⅲ期研究，同時也是全球首個達到主要研究終點的聯合PD-1抑制劑治療HBV感染的晚期HCC患者的研究。該研究共納入571例中國晚期HCC患者，結果表明，相較于索拉菲尼組，信迪利單抗聯合貝伐珠單抗組患者的總生存時間明顯延長，疾病進展風險和死亡風險明顯降低，ORR和PFS顯著改善。信迪利單抗聯合貝伐珠單抗在一線治療無手術指征或轉移性HCC且HBV感染患者中顯現出顯著優勢。

3.5 其他 治療晚期HCC的藥物有諸多選擇。接受納武利尤單抗聯合伊匹木單抗治療的晚期HCC患者比索拉菲尼單藥治療的患者的總生存時間更長，前者的安全性可接受[20]。2020年FDA批準納武利尤單抗聯合伊匹木單抗用于索拉菲尼治療失敗的晚期HCC患者[20]。2020年美國臨床腫瘤學會大會數據顯示，納武利尤單抗聯合伊匹木單抗可使29%的晚期HCC患者在6周內達到病理學完全緩解[20]。2021年FDA批準德瓦魯單抗聯合替西利姆單抗用于治療晚期HCC患者[41]。治療晚期HCC的藥物選擇見表1。

表1 晚期HCC分子靶向藥物及免疫檢查點藥物的選擇

4 小 結

分子生物學和免疫學的發展，以及靶向治療技術的開展，為晚期HCC患者的治療帶來了新的前景。索拉菲尼開啟了HCC靶向治療的先河。2018年，侖伐替尼在中國獲批上市[33]，此后瑞戈菲尼、卡博替尼、雷莫蘆單抗、多納菲尼和阿帕替尼，以及抗PD-1單克隆抗體、抗PD-L1單克隆抗體、抗CTLA-4單克隆抗體相繼被應用于HCC的一線和二線治療。

然而，靶向治療和免疫檢查點抑制劑在晚期HCC治療方面仍存在不少問題：(1)雖然新的靶向藥物及免疫檢查點抑制劑不斷問世，但何種靶向藥物或免疫檢查點抑制劑的臨床療效最好，目前仍缺乏循證醫學數據支持；(2)單藥治療的療效較差，聯合治療已成為研究趨勢和研究熱點，但如何在眾多靶向治療藥物和免疫檢查點抑制劑中確定最佳的藥物組合，仍有待進一步的研究；(3)系統治療的毒副作用較大，如何減少毒副作用亦是研究的熱點；(4)HCC患者多伴有HBV或HCV感染，使用免疫檢查點抑制劑會重新激活肝炎病毒相關的暴發性肝功能損傷[42]，基于免疫檢查點抑制劑與靶向藥物的聯合療法是否會增加病毒重新激活的概率，以及如何制訂病毒重新激活時相應的治療措施，仍有待進一步探索；(5)免疫檢查點抑制劑與靶向藥物的組合方案存在優勢人群[43]，探索聯合治療的生物標志物，篩選出免疫檢查點抑制劑聯合靶向藥物治療的優勢人群是亟待解決的問題。目前，仍缺乏有效預測靶向藥物聯合免疫檢查點抑制劑治療HCC效果的生物標志物，影響了藥物的精準選擇，難以實現“量身定做”的個體化治療。今后，可針對上述問題開展相關研究和探索，使晚期HCC的治療效果達到更高水平，以更好地造?；颊?。