血清甲胎蛋白聯合異常凝血酶原診斷原發性肝癌的價值分析

鄭冰清，張敏，李星星

（1.湖北省潛江市人民醫院檢驗科，湖北 潛江 433100；2.湖北省潛江市高石碑檢驗科，湖北 潛江 433100；3.湖北省潛江市中醫醫院檢驗科，湖北 潛江 433100）

原發性肝癌（primary liver carcinoma，PLC）為臨床常見的惡性消化道腫瘤，病死率居于惡性腫瘤的第3位[1-2]。臨床對PLC的診斷多行肝組織病理活檢或影像學檢查，但上述檢查方式多針對已出現腫瘤癥狀的患者，難以進行普查[3]。甲胎蛋白（alpha fetal protein，AFP）為PLC診斷并判斷預后的首選標志物，目前已廣泛應用于臨床[4]。但是，臨床研究發現，在PLC 的臨床診斷上，AFP 的敏感性和特異性較低[5]。基于此，本研究選取2016年11月至2017年10月于本院接受診斷的肝病患者200例作為研究對象，旨在研究血清甲胎蛋白聯合異常凝血酶原（abnormal prothrombin，APT）診斷原發性肝癌（PLC）的臨床價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016 年11 月至2017 年10 月于本院接受診斷的肝病患者200 例，男103 例（51.50%），女97 例（48.50%）；年齡22～68 歲，平均年齡（40.55±4.89）歲。其中 116 例 PLC 患者納入PLC 組，84 例肝炎肝硬化患者納入肝炎肝硬化組。PLC患者均經CT、MRI或/和組織病理學檢查確診，肝炎肝硬化患者經彩色超聲、CT 等檢查排除PLC。PLC 患者未行手術切除、射頻消融、肝動脈化療栓塞等肝癌相關治療。納入標準：Child-Pugh 肝功能A 級、B 級患者；KPS 評分＞70 分患者；患者及家屬均簽署知情同意書。排除標準：凝血功能異常患者；其他惡性腫瘤患者；90 d 內服用維生素K、華法林抗凝劑等藥物患者。另選取同期本院80 名體檢健康者納入正常組，3組性別、年齡比較差異無統計學意義，具有可比性，見表1。

表1 3組臨床資料比較

1.2 方法

1.2.1 標本采集及存放 清晨采集空腹血，排除存在明顯微生物污染、黃疸、脂血、溶血標本后，分離血清，-80 ℃冰箱保存。

1.2.2 檢測方法 以電化學發光法檢測血清AFP，檢測儀器為上海東曹AIA-2000st 免疫分析儀及原裝配套試劑盒，參考值＜20 ng/ml；以酶化學發光法檢測血清APT，儀器為全自動免疫分析儀及原裝配套試劑盒，參考值＜40 mAU/ml，檢測嚴格按照試劑盒規定進行。

1.3 觀察指標 比較3組AFP及APT的檢測結果；AFP 及APT 單獨檢測與聯合檢測PLC 的特異度及靈敏度；判斷AFP及APT診斷PLC的準確度。

1.4 統計學方法 采用SPSS 19.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以“”表示，3 組間比較行方差齊性檢驗，兩組間比較行t檢驗；計數資料行χ2檢驗 ，Spearman 相關分析分析 AFP 及 APT 間的相關性，ROC 曲線判斷 AFP 及 APT 診斷 PLC 的準確度 ，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組AFP及APT的檢測結果比較 3組AFP及APT 比較差異有統計學意義（P＜0.05）。PLC 組AFP及APT的檢測結果顯著高于肝炎肝硬化組、正常組（P＜0.05）；肝炎肝硬化組AFP 及APT 的檢測結果顯著高于正常組（P＜0.05），見表2。

表2 3組AFP及APT的檢測結果比較（）

表2 3組AFP及APT的檢測結果比較（）

注：APT，凝血酶原；AFP，甲胎蛋白。與肝炎肝硬化組比較，aP＜0.05；與正常組比較，bP＜0.05

組別PLC組肝炎肝硬化組正常組F值P值AFP（ng/ml）577.62±233.86ab 19.64±3.48b 4.64±1.91 1 208.63 0.00例數116 84 80 APT（mAU/ml）713.62±258.96ab 26.52±4.74b 12.07±2.64 1 139.60 0.00

2.2 AFP及APT單獨檢測與聯合檢測結果比較 以肝穿刺活組織檢查結果為金標準，APT檢測符合率為77.50%（155/200）；AFP 檢測符合率為74.00%（148/200）；聯合檢測1檢測符合率為82.00%（164/200）；聯合檢測2檢測符合率為70.00%（140/200），見表3。

表3 AFP及APT單獨檢測與聯合檢測結果比較

2.3 AFP 及APT 單獨及聯合檢測的特異度、靈敏度、陽性預測值及陰性預測值比較 APF 單獨檢測特異度、陽性預測值均顯著高于AFP單獨檢測特異度、陽性預測值（P＜0.05）；APT 與AFP 單獨檢測靈敏度、陰性預測值比較差異無統計學意義。聯合檢測1靈敏度、陰性預測值均顯著高于AFP、AFP單獨檢測及聯合檢測2（P＜0.05）；聯合檢測2特異度、陽性預測值均顯著高于AFP、AFP 單獨檢測及聯合檢測1（P＜0.05），見表4。

表4 AFP及APT單獨及聯合檢測的特異度、靈敏度、陽性預測值及陰性預測值比較

2.4 AFP及APT單獨診斷PLC的ROC曲線下面積比較 單獨檢測PLC 時，AFP 的ROC 曲線下面積[0.841（95%CI：0.753～0.930）]小 于 APT 的 [0.910（95%CI：0.852～0.982）]（P＜0.05），見圖1。

圖1 AFP及APT單獨診斷PLC的ROC曲線

2.5 PLC 患者血清 AFP 與 APT 的相關性 PLC 患者 AFP 與 APT 均升高 62 例（53.45%），AFP 較臨界值低；APT 升高19 例（16.38%）；APT 低于臨界值，AFP升高24例（20.69%）。對APT、AFP單獨升高行Spearman 相關分析，APT、AFP 單獨升高不存在相關性（r=0.039，P＞0.05）。

3 討論

作為診斷PLC的重要標志物，AFP已廣泛應用于臨床，但臨床資料顯示，盡管AFP 檢測PLC 靈敏度相對較高，但仍有30%左右的PLC患者AFP呈陰性[6]。分析其原因可能為，該類患者腫瘤細胞嚴重壞死或分化狀態接近正常，其腫瘤組織可生成一定量的結締組織，從而導致血清AFP 水平降低[7]。臨床研究發現，不但分化水平差或高分化PLC細胞常不生成AFP導致PLC呈假陰性表現，慢性肝炎肝硬化等疾病也?？蓪е翧FP水平升高，從而導致PLC假陽性率升高[8]。本研究結果表明，PLC 組AFP 水平顯著高于肝炎肝硬化組及正常組，說明PLC患者存在血清AFP異常。為此，尋找敏感性較高的血清標志物，降低PLC假陽性率具有重要的意義。曾繁利等[9]證明，AFP 單獨診斷PLC 的特異度、敏感度、陽性預測值均相對較低。王慧鴿等[10]研究發現，與聯合檢測比較，AFP 單獨診斷PLC 其特異度、敏感度顯著偏低。本研究中，AFP 單獨診斷PLC，特異度為75.00%，敏感度為73.28%，陽性預測值為80.19%，與上述研究結果一致，提示AFP 單獨診斷PLC 結果不佳。

APT是產生于肝臟的異常凝血酶原，無凝血活性[11]。研究證明，血清APT水平和肝細胞病變密切相關[12]。資料顯示，正常情況下，維生素K可參與凝血酶原前體的羧化反應，生成正常的凝血素。但若肝細胞發生癌變或者維生素K缺乏，凝血酶原前體的羧化反應無法正常進行，從而生成不具凝血活性的凝血酶原APT[13]。本研究中，PLC 組APT 顯著高于肝炎肝硬化組及正常組，說明PLC細胞對于APT的生成具有重要作用。資料顯示，以APT診斷PLC特異性較高。胡仁智等[14]研究發現，APT 單獨診斷PLC 特異度為91.07%，AFP、AFP-L3 聯合PⅠⅤKA-Ⅱ診斷PLC的特異度達98.48%。本研究中，APT單獨診斷PLC 特異度為90.48%，靈敏度為68.10%，陽性預測值為90.80%，說明APT單獨診斷PLC具有較高的準確率。此外，本研究結果發現，APT 單獨診斷PLC特異度、陽性預測值均顯著高于AFP單獨診斷PLC，APT 的 ROC 曲線下面積大于 AFP 曲線下面積，提示APT單獨診斷PLC較AFP單獨診斷PLC更具優勢。本研究中，聯合檢測1敏感度均高于APT、AFP單獨診斷PLC，聯合檢測2特異度、陽性預測值均高于APT、AFP 單獨診斷PLC，說明APT、AFP 聯合診斷PLC較二者單獨診斷PLC更具優勢。此外，APT、AFP二者間并無相關性，說明二者的生成以及血清含量各自獨立，二者聯合診斷PLC可提高診斷靈敏度及特異度。

綜上所述，與APT、AFP單獨診斷PLC相比較，APT、AFP 聯合診斷 PLC 可提高診斷 PLC 的特異度及靈敏度，對于準確診斷PLC 具有較高的應用價值，值得臨床應用。