雙嘧達莫聯合IVIG 及阿司匹林治療兒童川崎病的效果及對T 淋巴細胞亞群、凝血功能和炎癥因子水平的影響

李虹媛 張 輝 張建明

安徽省阜陽市婦女兒童醫院兒科，安徽阜陽 236000

川崎?。↘awasaki disease，KD）亦稱皮膚黏膜淋巴結綜合征，具體表現為高熱、多形性紅斑、淋巴結腫大，對患兒的心血管系統造成不良影響[1-2]。阿司匹林可抑制內皮血栓形成，發揮抗血小板聚集的作用，靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）對內皮細胞具有保護作用，可有效預防血小板黏附，故臨床多采用IVIG 聯合阿司匹林治療KD，但部分患兒出現IVIG 耐藥，易發生冠狀動脈損傷，對患兒預后造成不良影響[3-5]。雙嘧達莫被廣泛用于擴張動脈、抗血栓等疾病的治療中，具有抗血小板聚集的作用[6]。研究顯示，雙嘧達莫能夠通過改善血小板功能治療KD[7]，但目前還處于探討階段。鑒于此，本研究開展了雙嘧達莫聯合IVIG 及阿司匹林治療KD 的研究，探討其治療效果及對T 淋巴細胞亞群、凝血功能及炎癥因子的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018 年1 月至2021 年1 月安徽省阜陽市婦女兒童醫院兒科收治的80 例KD 患兒。納入標準：①符合《小兒川崎病的臨床診斷標準》[8]；②口咽部黏膜、眼結膜紅腫充血；③淋巴結腫大（直徑＞1.5 cm），發熱時間＞5 d；④患兒家屬知情后簽署知情同意書。排除標準：①合并先天性心臟病、造血系統疾?。虎诰駹顟B異?；蛏眢w營養不良；③合并嚴重感染或繼發性細菌感染。采用隨機數字表法將患兒分為兩組，每組40 例。觀察組，男23 例，女17 例；年齡6～56 個月，平均（30.98±8.21）個月；發熱時間5～12 d，平均（8.31±0.93）d。對照組男21 例，女19 例；年齡6～55 個月，平均（29.89±8.19）個月；發熱時間5～12 d，平均（8.38±0.89）d。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P >0.05），具有可比性。本研究獲倫理委員會批準同意。

1.2 治療方法

對照組采用IVIG（國藥集團貴州血液制品有限公司；規格：50 ml；生產批號：210110917）+阿司匹林（拜耳醫藥保健有限公司；規格：100 mg×30 片；生產批號：221261191）治療，阿司匹林30 mg/（kg·d），3 次/d，體溫恢復正常3 d 后逐漸調整劑量，2 周內將藥物劑量調整至5 mg/（kg·d）。于發病10 d 內給予IVIG，劑量為2.0 g/kg，輸注1 d，8～12 h 內輸注完成。連續治療8 周。

觀察組在對照組基礎上聯合雙嘧達莫（南京杜衡醫藥有限公司；規格：25 mg×100 片；生產批號：201201129）口服治療，3～5 mg/（kg·d），3 次/d。連續治療8 周。

1.3 療效評定標準

顯效：治療5 d 后，體溫正常，黏膜充血、淋巴結腫脹等癥狀消失；有效：治療5 d 后，體溫正常，黏膜充血、淋巴結腫脹等癥狀有所改善；無效：未達上述標準[9]。總有效率=（顯效+有效）例數/總例數×100%。

1.4 觀察指標

①記錄兩組T 淋巴細胞亞群、凝血功能、炎癥因子的變化。采集患兒治療前后空腹靜脈續5 ml，3000 r/min離心5 min，采用流式細胞儀（美國Beckman-Coulter，型號：EPICSXL2）測定T 淋巴細胞亞群變化；采用全自動凝血分析儀（美國Beckman-Coulter，型號：ACL-TOP）測定凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、凝血酶時間（thrombin time，TT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen，Fbg）變化；采用雙抗體夾心法測定血清腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素-6（intedeukin-6，IL-6）、C 反應蛋白（C-reaction protein，CRP）變化，嚴格按說明書進行檢測。②記錄治療期間不良反應的發生情況。

1.5 統計學方法

采用SPSS 21.0 軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（）表示，比較采用t 檢驗；計數資料用例數或百分率表示，比較采用χ2檢驗。以P <0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P <0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2 兩組治療前后T 淋巴細胞亞群比較

治療前，兩組T 淋巴細胞亞群比較，差異無統計學意義（P >0.05）。治療后，兩組CD4+、CD4+/CD8+低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P <0.05）；兩組CD8+高于治療前，且觀察組高于對照組，差異有統計學意義（P <0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后T 淋巴細胞亞群比較（）

表2 兩組治療前后T 淋巴細胞亞群比較（）

注 與本組治療前比較，aP <0.05

2.3 兩組治療前后凝血功能比較

治療前，兩組PT、TT、APTT、Fbg 比較，差異無統計學意義（P >0.05）。治療后，兩組PT、TT、APTT 與治療前比較，差異無統計學意義（P >0.05）；兩組Fbg 水平低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P <0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后凝血功能比較（）

表3 兩組治療前后凝血功能比較（）

注 與本組治療前比較，aP <0.05。PT：凝血酶原時間；TT：凝血酶時間；APTT：活化部分凝血活酶時間；Fbg：纖維蛋白原

2.4 兩組治療前后炎癥因子比較

治療前，兩組TNF-α、IL-6、CRP 比較，差異無統計學意義（P >0.05）。治療后，兩組TNF-α、IL-6、CRP水平低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P <0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后炎癥因子比較（）

表4 兩組治療前后炎癥因子比較（）

注 與本組治療前比較，aP <0.05。TNF-α：腫瘤壞死因子-α；IL-6：白細胞介素-6；CRP：C 反應蛋白

2.5 兩組不良反應比較發生情況

治療期間，觀察組出現1 例（2.5%）惡心嘔吐，對照組出現3 例（7.50%）惡心嘔吐。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.263，P=0.608）。

3 討論

KD 為發熱性疾病，全身性血管炎，病程呈自限性，對患兒的生長發育造成不良影響，是誘導患兒死亡的首要原因[10-11]。目前，臨床治療KD 主要以IVIG、阿司匹林為主[12]。阿司匹林屬于非甾體抗炎藥，具有鎮痛、抗炎、解熱的作用，同時還可抑制花生四烯酸轉化，發揮抗血小板聚集、內皮活化的作用[13-15]。IVIG 被廣泛用于感染性疾病的治療，對免疫細胞具有調節作用，對血管內皮細胞具有保護作用，并能高度拮抗血小板黏附作用[16-17]。雙嘧達莫為抗血栓、擴張冠狀動脈的常用藥物，被用于多種疾病的治療，如中風、缺血性心臟病等[18]；此外，其對血小板聚集具有較好的抑制效果，同時還可有效改善血管微循環，發揮抗炎作用[19]。研究發現，雙嘧達莫對T 淋巴細胞的活化具有抑制作用，從而有效改善患兒的免疫功能[20]。本研究結果顯示，三藥聯合治療的總有效率明顯高于IVIG+阿司匹林治療，且患兒的T 淋巴細胞亞群、凝血功能改善情況優于IVIG+阿司匹林治療。分析原因為：雙嘧達莫能夠有效擴張冠狀動脈血管，緩解冠狀動脈血管阻力，促進冠狀動脈血流增加，調節血管高凝狀態，進而改善凝血功能，緩解T 淋巴細胞活化狀態，加之IVIG作為免疫球蛋白，對T 細胞活性、生長均有抑制作用，阿司匹林具有抗炎、抗血小板聚集作用，三者聯合治療具有取長補短、協同增效的作用，提高治療效果[21]。

KD 的發生與各種誘因感染后導致的機體炎癥反應密切相關，因此，治療的關鍵在于控制炎癥反應[22-23]。IL-6 屬于成纖維細胞和活化T 細胞所產生的T 淋巴細胞因子，可促進免疫球蛋白再次免疫應答及免疫球蛋白分泌，是較常見的促炎因子之一[24]。CRP 為急性期時相反應蛋白，當組織受到感染或刺激時其水平會快速增高[25]。TNF-α 不但能夠直接作用于血管內皮細胞，促進IL-1 釋放，形成血栓；還可作用于單核巨噬細胞，加速炎癥因子釋放，加重炎癥反應，進一步造成血管內皮細胞受損[26]。本研究結果顯示，三藥聯合治療CRP、IL-6 及TNF-α 水平低于IVIG+阿司匹林治療，提示三藥聯合可改善炎癥細胞因子，減輕對血管內皮細胞的損傷，提高自身免疫性抗體。從安全性方面看，雙嘧達莫不會增加不良反應，故三藥聯合治療KD 的安全性較高。

綜上所述，雙嘧達莫聯合IVIG 及阿司匹林治療兒童KD 效果顯著，可有效改善患兒的免疫功能、凝血功能以及炎癥因子的表達水平，可在臨床推廣運用。