總膽紅素及其與直接膽紅素的比值對廣泛期小細胞肺癌患者預后的預測價值

蔡學勤 徐明靜 馬 歡 蘆東徽

1.中國人民解放軍聯勤保障部隊第九〇一醫院腫瘤四科，安徽合肥 230000；2.安徽省肥東縣人民醫院腫瘤科，安徽肥東 230000

小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）約占所有肺癌的15%[1]。根據美國退伍軍人肺癌協會分期標準，臨床上將其分為局限期和廣泛期SCLC（extensive small cell lung cancer，ES-SCLC），其中ES-SCLC 約占新患者的65%[2]。ES-SCLC 患者的預后很差，接受標準一線化療患者的中位總生存期只有10～12 個月[3]。目前仍需篩選一些易于獲得的生物標志物，以便在臨床資料稀少的情況下，更好地預測ES-SCLC 患者的預后情況。近年來，研究指出循環中總膽紅素降低是SCLC 患者發生疾病進展的危險因素[4-5]，也有研究指出直接膽紅素升高是非SCLC 預后的危險因素[6]。本研究收集了83 例ES-SCLC 患者的資料，分析總膽紅素與直接膽紅素及二者的比值與ES-SCLC 患者預后的關系，為患者預后的評價提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇中國人民解放軍聯勤保障部隊第九〇一醫院2018 年1 月至2020 年7 月接受治療的小細胞肺癌患者。納入標準：①年齡＞18 歲；②經組織學病理確診為小細胞肺癌；③相關的臨床資料完善；④符合美國退伍軍人肺癌協會中廣泛期肺癌標準。排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②服用過調節血脂的藥物；③隨訪數據不全；④局限期小細胞肺癌；⑤腫瘤伴肝膽轉移。

1.2 臨床資料收集

收集患者入院時的臨床資料，包括一般人口學特征、行為生活方式及實驗室檢測資料?；颊呷朐汉笥谥委熐安杉崭雇庵苎獦吮居糜谀懠t素和血脂檢測，均以酶學方法由全自動生化分析儀（7600-020 型，日立診斷產品有限公司）檢測。

1.3 隨訪

患者通過電話、住院、門診進行隨訪，治療結束后隨訪間隔為2 個月1 次。每次隨訪均進行影像學檢查以評估患者生存與腫瘤復發情況。統一隨訪時間至2020 年12 月。

1.4 觀察指標

無進展生存時間（progression-free survival，PFS）定義為研究對象接受治療開始，到觀察到疾病進展或發生任何原因導致的死亡之間的時間；總生存時間（overall survival，OS）定義為自從病理診斷到任何原因引起死亡或截止到最后一次隨訪的時間。

1.5 統計學方法

采用SPSS 21.0 軟件對所得數據進行統計分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，采用t 檢驗。計數資料以例數或百分比表示，采用χ2檢驗。繪制受試者工作曲線（receiver operating curve，ROC），確定膽紅素預測ES-SCLC 患者生存預后的截斷值。采用Kaplan-Meier，并用log-rank 檢驗生存曲線差異；采用Cox 回歸風險模型進行疾病預后的多因素分析。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本資料

83 例患者年齡36～83 歲，平均（64.64±10.36）歲；男58 例（69.9%）；吸煙66 例（79.5%）；治療方式：單純化療58 例（69.9%），化療+放療25 例（30.1%）；體重指數（body mass index，BMI）（23.85±3.60）kg/m2；總膽紅素（13.94±3.70）μmol/L、直接膽紅素（4.78±1.44）μmol/L、總膽紅素/直接膽紅素（3.17±1.22）。本研究隨訪時間4～23 個月，中位隨訪時間為9 個月。

2.2 膽紅素對ES-SCLC 患者預后預測的最佳截斷值

繪制ROC 曲線發現，總膽紅素和總膽紅素/直接膽紅素對ES-SCLC 患者生存預后具有預測價值（P ＜0.05）。見表1。

表1 總膽紅素及其與直接膽紅素比值對ES-SCLC 患者生存預后的預測價值

2.3 不同膽紅素水平ES-SCLC 患者生存曲線

根據ROC 曲線確定的總膽紅素截斷點將人群分為高總膽紅素組（＞12.3 μmol/L）和低總膽紅素組（≤12.3 μmol/L）。高總膽紅素組患者中位PFS 和中位OS 高于低總膽紅素組（中位PFS：8.0 個月vs.5.3 個月；中位OS：12.0 個月vs.8.5 個月；P ＜0.023）。根據總膽紅素/直接膽紅素截斷點將人群分為高比值組（＞2.8）和低比值組（≤2.8）。高比值組患者中位PFS和中位OS 高于低比值組（中位PFS：8.7 個月vs.5.3個月；中位OS：12.1 個月vs.8.0 個月；P ＜0.023）。見圖1。

2.4 ES-SCLC 患者生存預后的單因素Cox 回歸分析

年齡、總膽固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、BMI、直接膽紅素為連續性變量，性別（1=女、2=男），吸煙（1=是、2=否），飲酒（1=是、2=否），治療方案（1=化療加放療、2=單純化療），總膽紅素（1=≤12.3 μmol/L、2=＞12.3 μmol/L），總膽紅素/直接膽紅素（1=≤2.8、2=＞2.8）為分類變量。結果顯示，年齡、高密度脂蛋白膽固醇、吸煙、BMI、總膽紅素和總膽紅素/直接膽紅素與ES-SCLC 患者生存預后有關，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表2。

表2 ES-SCLC 患者生存預后的單因素Cox 回歸分析

2.5 ES-SCLC 患者生存預后的多因素Cox 回歸分析

將單因素Cox 回歸分析P ＜0.10 的變量納入多因素分析。結果顯示，高密度脂蛋白膽固醇、高組總膽紅素、高組總膽紅素/直接膽紅素是ES-SCLC 患者生存預后的保護因素（P <0.05），吸煙是患者生存預后的危險因素（P <0.05）。見表3。

表3 ES-SCLC 患者生存預后的多因素Cox 回歸分析

3 討論

結果顯示，血清總膽紅素及總膽紅素/直接膽紅素水平降低與ES-SCLC 患者生存期下降的相關性，提示血清膽紅素水平降低反映了ES-SCLC患者的預后不良，Cox 回歸分析顯示總膽紅素及總膽紅素/直接膽紅素是ES-SCLC 患者預后的獨立影響因素。

有多項證據顯示，膽紅素水平降低與肺癌風險增加有關[7-8]。提示，血清膽紅素水平是肺癌發生的重要影響因素，并對肺癌患者病情有著重要影響[9]。因此，近年來關于膽紅素與癌癥預后的關系成為了研究的熱點[10-13]。

有研究提示，膽紅素升高的癌癥患者的OS 長于正常膽紅素患者[14]。Li 等[15]發現，膽紅素水平增加與治療性切除的非SCLC 患者OS 改善相關，間接膽紅素是其預后的獨立影響因素。而于溪等[16]發現血清膽紅素增加與EC-SCLC 患者PFS 和OS 改善相關。本研究綜合研究了總膽紅素、直接膽紅素及其比值與ECSCLC 患者PFS 和OS 的關系，以膽紅素12.3 μmol/L為截斷值進行分組，發現高膽紅素組EC-SCLC 患者中位PFS 和中位OS 明顯高于低膽紅素組，這個結果與上述研究結果一致。提示膽紅素水平對EC-SCLC的發展有關，對其預后具有一定的預測價值。Song 等[17]研究顯示，直接膽紅素水平升高與肺癌OS 延長相關，而在Zhang 等[6]研究中直接膽紅素被認為是肺癌患者預后的危險因素，有可能與膽紅素在體內和體外誘導肺泡上皮細胞死亡有關[18]。本研究結果未發現直接膽紅素與ES-SCLC 患者PFS 和OS 有關。出現這種差異可能是由于納入研究的人群特性不同。不過，進一步分析結果顯示具有較低的總膽紅素/直接膽紅素個體可能具有較高的癌癥風險。

血清膽紅素水平降低與腫瘤患者生存率關系的確切機制還未得到充分的解釋。然而，研究人員已經提出了一些關于膽紅素抗腫瘤活性的潛在解釋[19]。肺癌的發生與機體的抗氧化密切相關，而膽紅素被認為是參與此過程的重要因素[20]。膽紅素是血紅素分解代謝的最終分解產物，由于其具有抗氧化、抗炎和抗增殖特性的作用，因此被認為是一種抗癌因子[21-22]。而膽紅素生成的關鍵酶也被認為是抗腫瘤的新靶點[23-25]。動物研究顯示，膽紅素可通過抑制吸煙誘導的肺氣腫大鼠模型的炎癥細胞募集和促炎細胞因子分泌，增加抗炎細胞因子水平和抗氧化超氧化物歧化酶活性，減輕吸煙誘導的肺損傷[26]。人群研究顯示，與非戒煙者比較，戒煙者的總膽紅素與間接膽紅素顯著升高[27-28]。

綜上所述，治療前低水平的總膽紅素和總膽紅素/直接膽紅素與ES-SCLC 患者的PFS 及OS 降低有關，并對評價患者預后有預測價值。此外，臨床醫務人員在治療過程中便于觀察，可操作性強、成本低、獲取信息快，有助于為肺癌的后續治療提供依據，具有較為重要的臨床應用價值。然而，本研究結果仍需要在未來的隨機、多中心研究來驗證，以改善評價結果。