血清高敏C 反應蛋白/ 白蛋白比值與假定血管源性腦白質高信號的相關性研究

汪可強，紀曉雯，賀 赟，王衛(wèi)華

（安徽醫(yī)科大學附屬巢湖醫(yī)院神經(jīng)內科，安徽 合肥 238000）

假定血管源性腦白質高信號（white matter hypertensity of presumed vascular origin，WMH）是腦小血管病的重要亞型之一，與血管危險因素和年齡密切相關[1]。在早期可能沒有明顯的臨床癥狀，但晚期會給患者造成精神障礙、記憶障礙、運動功能障礙、認知障礙，甚至大腦皮層萎縮，從而導致進行性癡呆，影響患者的生活質量[2]。血清炎癥因子在WMH的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，甚至被用作評價WMH 的生物學指標[3]。C 反應蛋白（CRP）作為急性時相反應蛋白，是一項敏感但非特異性的炎性因子指標，參與局部或全身炎癥反應。血清白蛋白（ALB）可反映機體的營養(yǎng)狀態(tài)和肝臟功能，可用于判斷疾病嚴重程度。研究表明[4]，高敏C 反應蛋白/白蛋白（CAR）與心血管疾病有關。白敏等[5]已證明CAR 是急性缺血性卒中患者30 d 內死亡的獨立危險因素，可用于急性缺血性卒中患者30 d 生存評估，然而迄今為止有關CAR 與WMH 關系的研究較少見。因此，本研究以腦白質高信號患者為研究對象，觀察患者血清CAR 水平，探討其與WMH 的相關性，以期為WMH 的診治及預防提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2020 年2 月-2021 年2 月在安徽醫(yī)科大學附屬巢湖醫(yī)院神經(jīng)內科門診或住院的119 例腦白質高信號患者。根據(jù)頭顱MRI 圖像，按照Fazekas 量表[6]評分將不同程度的WMH 患者分為三組：WMH1 級組49 例（散在斑點狀局限性病灶分布于側腦室周圍，F(xiàn)azekas 評分1～2 分）、WMH2級組38 例（雙側側腦室周圍可見局限性、非融合或部分融合性斑片狀病灶，F(xiàn)azekas 評分3～4 分）；WMH3 級組32 例（病變融合成片，累計整個側腦室周圍，F(xiàn)azekas 評分5～6 分）。

1.2 納入和排除標準 納入標準：①年齡在40～80歲；②所有入選者均經(jīng)磁共振成像（MRI）診斷為WMH 患者，并符合2015 版《中國腦小血管病診治共識》給出的診斷標準。排除標準：①非血管原因導致的腦白質病變病史，如缺氧性腦病、一氧化碳中毒、多發(fā)性硬化等；②腔隙性腦梗死以外的腦卒中病史；③患有嚴重心臟疾病、肝腎功能不全、惡性腫瘤、嚴重感染等；④顱內外大血管狹窄＞50%；⑤存在頭顱MRI 檢查禁忌，不能配合完成檢查者；⑥患有明顯認知減退、精神異常者。

1.3 方法 入組1 周內進行頭顱3.0T MRI T2WIFLAIR 影像學檢查。采用德國Siemens 公司Magnetom Trio Tim 3.0T MR 掃描儀對受試者進行頭部掃描，采集序列包括T1加權成像、T2加權成像和液體衰減反轉恢復序列（FLAIR）。

1.4 觀察指標 收集所有受試者入院時一般臨床資料，包括年齡、性別、高血壓、糖尿病、既往卒中史、吸煙、飲酒史，24 h 內采集空腹靜脈血，檢測血常規(guī)，采用全自動生化儀（德國Siemens 公司）檢測同型半胱氨酸（HCY）、總膽固醇（TC）、高敏C-反應蛋白（hs-CRP）、白蛋白（ALB）水平，計算CAR。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計學軟件進行分析。符合正態(tài)分布的計量資料用（）表示，多組比較采用單因素方差分析，進一步比較兩兩之間的差異采用LSD 法；非正態(tài)分布的計量資料采用[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Kruskal-Wallis 檢驗；計數(shù)資料以[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗。對CAR 與WMH嚴重程度的關系采用相關性分析，符合正態(tài)分布的指標采用Pearson 相關分析，不符合正態(tài)分布的指標采用Spearman 相關分析。將一般資料中有統(tǒng)計學意義的變量納入單因素Logistic 回歸分析，以P＜0.05 為標準篩選出相關影響因素后納入多因素Logistic 二元回歸分析，分析WMH 病變的獨立危險因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 三組一般資料比較 三組年齡、高血壓、既往卒中史、HCY、hs-CRP、ALB、CAR 兩兩比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），其中WMH3 級組CAR 水平高于WMH1 級、WMH2 級組，WMH2 級組CAR 水平高于WMH1 級組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 三組一般資料比較[，M（P25，P75）]

表1 三組一般資料比較[，M（P25，P75）]

注：a 表示與WMH1 級組比較，P＜0.05；b 表示與WMH2 級組比較，P＜0.05

2.2 CAR 水平與WMH 嚴重程度的相關性分析Spearman 相關性分析顯示，WMH 嚴重程度與hs-CRP（r=0.551，P＜0.05）、CAR（r=0.574，P＜0.05）呈正相關，與ALB 呈負相關（r=-0.212，P＜0.05），見圖1。

圖1 hs-CRP、ALB、CAR 與WMH 嚴重程度的相關性分析

圖1 hs-CRP、ALB、CAR 與WMH 嚴重程度的相關性分析（續(xù)）

2.3 WMH 嚴重程度的影響因素分析 將三組一般資料比較中有統(tǒng)計學意義的因素納入單因素Logistic回歸分析，篩選出影響WMH 程度的相關因素。結果表明，年齡、既往卒中史、CRP、HCY、CAR 是WMH病變程度的危險因素（P＜0.05），見表2。將單因素Logistic 回歸分析中有統(tǒng)計學意義的因素納入有序多因素Logistic 回歸分析，因共線性診斷提示hs-CRP 和CAR 方差膨脹因子均大于10，容忍度小于0.1，且本文主要研究CAR，故剔除hs-CRP，將年齡、高血壓、腦梗死病史、CAR 納入有序多因素Logistic回歸分析，結果顯示：年齡、高血壓和CAR 是WMH嚴重程度增加的獨立危險因素，見表2。

表2 WMH 嚴重程度的影響因素分析

3 討論

WMH 是一種彌漫性腦缺血病變，起源于較小的穿支動脈（直徑40～200 μm）的多發(fā)性閉塞。炎癥、內皮功能衰竭、血腦屏障功能障礙等多種機制被提出可解釋WMH 的發(fā)病機制[7]。已有動物實驗和臨床研究證實[8，9]，炎癥在WMH 中發(fā)揮著重要作用，但與炎癥相關的發(fā)病機制尚未完全闡明，提示影響WMH 的炎癥因子仍有待進一步研究。

hs-CRP 是炎癥反應的一項重要因子，較高水平的CRP 與WMH 的起病和進展相關[10]。本研究顯示，hs-CRP 水平與WMH 的嚴重程度呈正相關（r=0.551），與郭大志等[11]研究結果類似。hs-CRP 影響WMH 的機制主要考慮為其在炎癥反應中可激活單核巨噬細胞上調，激活補體系統(tǒng)，損傷血管內皮細胞，導致炎性物質釋放，促進動脈粥樣硬化的形成及發(fā)展，所以hs-CRP 會間接導致腦灌注下降，使腦白質發(fā)生脫髓鞘的病理改變[12]。

ALB 是人類血漿中最豐富的蛋白質，多用于患者營養(yǎng)狀態(tài)的評估。Ishida S 等[13]研究發(fā)現(xiàn)，血清ALB 與血清CRP 呈負相關，提示血清ALB 水平與炎癥的關系比與營養(yǎng)的關系更密切。本研究中，ALB水平也與WMH 的嚴重程度呈負相關（r=-0.212），雖然ALB 在三組之間的相關性并不密切，但是WMH3 級組ALB 水平高于WMH1 級組和WMH2級組。ALB 或許可作為WMH 的保護因素，其機制可能與ALB 的抗氧化活性有關，其通過減少小膠質細胞和T 細胞活化而起到抗炎作用。

CAR 是一種整合全身炎癥反應和營養(yǎng)狀況的生物標志物，組合使用這些指標可能會提供比單獨使用其中一個有更高的靈敏度，兩者的平衡關系更能準確地反映機體的實際情況。既往研究表明[14，15]，在預測急性醫(yī)療狀況患者的預后方面，CAR 優(yōu)于hs-CRP 或ALB。金霞霞等[16]研究發(fā)現(xiàn)，CAR 對腦梗死復發(fā)的預測有輔助價值，但目前關于CAR 在WMH 的診斷方面的研究較少。本研究結果顯示，不同程度的WMH 患者CAR 水平具有差異，且CAR隨WMH 程度的加重而逐漸升高（r=0.574）。進一步的Logistic 回歸分析提示，CAR 是影響WMH 嚴重程度的獨立危險因素之一。本研究還發(fā)現(xiàn)WMH2 級組、WMH3 級組比WMH1 級組合并有更高的腔隙性腦梗死病史百分比，與卞益同等[17]研究結果類似，提示W(wǎng)MH 與腦梗死可能有著類似的發(fā)病機制。CAR與WMH 相關的機制可能是多因素的：hs-CRP 升高誘導各種黏附分子、細胞因子和趨化因子表達上調，損傷血管內皮細胞，刺激血管平滑肌細胞增生肥大，同時ALB 的降低導致機體抗氧化能力下降，加速動脈粥樣硬化斑塊的形成[18]，兩者共同促進腦白質病變。另外，本研究表明，三組患者的年齡、高血壓百分比、Hcy 水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），這與以往研究結論類似[19，20]。說明Hcy、高血壓與年齡也參與了WMH 的病理學過程，可能的機制是通過破壞血腦屏障的完整性、損傷血管內皮細胞，從而導致WMH 的形成。

本研究不足：樣本量較小，需進一步擴大樣本量從而得到更為準確的數(shù)據(jù)；白蛋白水平受營養(yǎng)狀況、蛋白質總水平或BMI 的影響，因此這些因素在入院時應予以考慮。

綜上所述，CAR 水平與WMH 的嚴重程度有關，并且CAR 作為臨床常用的指標，相對于頭顱MRI 更易獲得，可對WMH 起到早期預警作用。在臨床工作中，對CAR 升高的患者，特別是老年人群應采取適當?shù)目寡住⒀a充營養(yǎng)等治療措施，以預防和延緩WMH 的進展。