非阻塞性冠狀動脈疾病胸痛患者心外膜脂肪與冠脈血流儲備的關系

王一凡，張亞東，陳衛強，張 健

（泰達國際心血管病醫院心內科1，超聲科2，天津 300457）

冠狀動脈微血管疾病（coronary microvascular disease，CMVD）指冠狀前小動脈和小動脈的結構和（或）功能異常所致的心絞痛或心肌缺血客觀證據的臨床綜合征[1，2]，與不良心血管事件有密切聯系，CMVD 的及時診斷及治療具有重要意義[3]。PET/CT可以定量測定靜息和冠脈擴張狀態下的心肌血流量，是測定冠脈血流儲備（coronary flow reserve，CFR）的“金標準”[4]。在冠脈造影排除心外膜冠脈血管明顯狹窄的情況下，CFR 減低用以表示CMVD。心外膜脂肪組織（epicardial adipose tissue，EAT）是位于心肌與臟層心包之間的脂肪組織[5]。有研究發現[6，7]，EAT 厚度與冠心病密切相關，但其與冠狀動脈微血管病變的相關研究較少。本研究對非阻塞性冠狀動脈疾病（NOCA）胸痛患者，測定EAT 厚度及CFR，分析EAT 厚度與CFR 的關系，以探討EAT 厚度對診斷冠狀動脈微血管疾病的價值及可能的機制，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018 年2 月-2020 年6 月于泰達國際心血管病醫院就診的99 例臨床可疑CMVD患者，CMVD 的診斷標準為CFR＜2.0[6]，依據CFR 值分為CMVD 組45 例（CFR＜2.0）和對照組54 例（CFR＞2.0）。入選標準：①有典型或不典型胸痛癥狀[8]；②具備陰性的冠脈造影（coronary artery angiography，CAG）資料，其結果是冠脈及其主要分支無狹窄或狹窄程度＜50%[9]；③具備合格的PET/CT CFR 測定資料，且與CAG 間隔不超過3 個月。排除標準：①既往行冠脈支架植入術或冠脈搭橋術；②既往陳舊性心肌梗死、心肌病、瓣膜病、先天性心臟病、心肌炎及不明原因心力衰竭者，臨床排除冠脈痙攣；③有三磷酸腺苷（adenosine triphosphate,ATP）應用禁忌證；④含碘造影劑過敏；⑤合并近期感染、腫瘤或血液、風濕免疫系統疾病。本研究經過醫院倫理委員會批準，患者自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 臨床數據收集 采集患者個體特征參數，如年齡、體質指數（body mass index，BMI）、高血壓、糖尿病、高脂血癥、血糖、吸煙史、[總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）]。

1.2.2 冠狀動脈造影檢查 常規消毒鋪巾后，2%利多卡因局部麻醉下穿刺患者橈動脈，常規方法行冠脈造影，造影圖像均由專業的術者閱讀，并判斷是否存在阻塞性冠狀動脈病變。阻塞性冠狀動脈病變的定義為病變部位直徑狹窄≥50%[10]。

1.2.3 超聲心動圖檢查 采用VIVD E9 型超聲顯像系統（美國通用公司），心臟M5Sc 探頭的頻率為1.5～4.6 MHz。受檢者左側臥位，胸骨旁左心長軸切面，取樣線垂直于右心室游離壁，于收縮末期測量右心室游離壁與心包臟層之間的心外膜脂肪厚度，測量3 個心動周期，測量LVDd 左室舒張末內徑，LVEF 左室射血分數，取3 次平均值為最后結果[11]。

1.2.4 PET/CT 定量心肌血流分析 所有患者一日法行靜息和ATP 負荷顯像，檢查設備為GE Discovery Elite PET/CT 儀（NM690），示蹤劑使用13N-NH3·H2O，圖像處理軟件為Q.PET+QPS+QGS（Cedars Sinai醫學中心，美國），通過心肌藥物代謝模型獲得CFR 值[12]。

1.3 觀察指標 比較兩組EAT 值，采用多因素Logistic回歸分析EAT 與CMVD 相關性以及（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析EAT 對CMVD預測敏感性和特異性。

1.4 統計學分析 采用SPSS 26.0 軟件對數據進行統計學分析。計量資料以（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計量資料以[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗方法。計數資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多因素Logistic 回歸分析心外膜脂肪厚度與CFR 的關系。采用受試者工作特征ROC 曲線分析心外膜脂肪預測CMVD 的價值。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基礎資料和EAT 厚度比較 CMVD 年齡、性別、BMI、吸煙史、合并原發性高血壓病、糖尿病、血脂、口服藥物、LVDd、LVEF 與對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05），EAT 高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組基礎資料和EAT 厚度比較

2.2 多因素Logistic 回歸分析 將年齡、BMI、EAT 厚度、性別、LDL-C、糖尿病作為自變量，運用后退LR方法行Logistic 回歸分析，結果顯示，EAT 厚度為CMVD 的獨立影響因素（OR=5.158，95%CI=2.727～9.755，P＜0.001），見表2。

表2 多因素Logistic 回歸分析

2.3 EAT 厚度的ROC 曲線分析 對EAT 厚度行ROC 曲線分析顯示，EAT 厚度＞5.5 mm 預測CMVD的敏感性為78.00%，特異性為87.00%（AUC=0.899，95%CI=0.840～0.959，P＜0.001），見圖1。

圖1 EAT 厚度的ROC 曲線分析

3 討論

CMVD 是在多種致病因素的作用下，冠狀前小動脈和小動脈的結構和（或）功能異常所致的勞力性心絞痛或心肌缺血客觀證據的臨床綜合征[13，14]。CMVD 影響患者生活質量，嚴重者可引起不良心血管事件的發生，還會影響患者的遠期預后，加強CMVD 的診斷與治療具有重要的臨床意義[15]。EAT是指臟層心包與心肌之間的脂肪組織，心外膜脂肪層釋放炎癥介質，可損傷平滑肌細胞，削弱動脈舒張、收縮功能，加快血栓形成[16]。而心外膜脂肪層與冠狀動脈斑塊負荷相關，會影響冠狀動脈血管彈性，而頸部動脈血管是頸部動脈主干，可反映全身動脈硬化程度，且由于位置較淺，對冠狀動脈硬化評估有積極作用[17]。同時有報道指出[18]，EAT 厚度增加與冠狀動脈粥樣硬化相關，EAT 厚度增加者顯示不良心血管結局，且獨立于傳統的CAD 危險因素。但CMVD 患者EAT 厚度與CFR 的相關研究較少，已有研究存在爭議，具體的相關性需要臨床進一步探究[9]。

本研究結果顯示，CMVD 組平均EAT 厚度高于對照組（P＜0.05），由此可見隨著CMVD 的發生，EAT厚度隨之增加，進一步反映超聲心動圖檢測心外膜脂肪墊厚度能夠準確反映出冠心病患者血管儲備情況，為CMVD 的早期預防和干預提供參考，該結論與郝美嘉等[19]的報道基本一致。同時，多因素Logistic 回歸分析顯示，EAT 厚度是CMVD 的獨立影響因素（OR=5.158，95%CI=2.727～9.755，P＜0.001），表明EAT 是CMVD 的獨立危險因素，對CMVD 脈微循環障礙具有較高的預測價值。EAT 可廣泛分泌豐富的脂肪因子、血管舒張因子，從而調節冠狀動脈血管張力。同時以上因子可直接作用冠狀動脈，改變冠狀動脈功能。因此，EAT 分泌的多種促炎因子的表達和分泌及其對冠狀動脈血管的直接作用可對微循環功能造成重要影響，從而會導致CFR 的下降。分析認為冠狀動脈周圍EAT 分泌的炎性介質可能是導致CFR 受損的主要原因，也在CMVD 的發病中發揮重要作用。此外，ROC 曲線分析顯示，EAT 厚度＞5.5 mm 預測CMVD 的敏感性為78.00%，特異性為87.00%（AUC=0.899，95%CI=0.840～0.959，P＜0.001），提示EAT＞5.5 mm 為截斷值，對CMVD 的預測敏感性和特異性較高，具有一定的臨床價值。

綜上所述，超聲心動圖測量的EAT 厚度不僅是冠心病風險評估的重要指標，也可作為冠狀動脈造影正常者預測冠狀動脈微循環障礙的手段之一。