督灸改善慢性阻塞性肺病臨床療效及生存質(zhì)量的Meta 分析

遠(yuǎn) 穎

（天津市中醫(yī)藥研究院肺病科，天津 300120）

慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）穩(wěn)定期管理作為預(yù)防急性加重，延緩肺功能進(jìn)行性惡化，實(shí)施肺康復(fù)，大大減少患者住院次數(shù)，減少醫(yī)療資源消耗等諸多方面而言均舉足輕重[1-3]。如何把握好這一時(shí)期，事半功倍的完成管理任務(wù)是臨床醫(yī)生和研究者亟待解決的問(wèn)題。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在穩(wěn)定期管理方面大力推廣支氣管擴(kuò)張劑與吸入性激素聯(lián)合使用療法，裝置有被動(dòng)吸入、主動(dòng)吸入，劑型有干粉劑、噴霧劑等，但由于患者疾病重視程度低、依從性差、成本高等諸多因素，臨床使用率不高，未能達(dá)到滿意效果，呈現(xiàn)急性加重與肺功能惡化互為因果的態(tài)勢(shì)。中醫(yī)外治法在上述方面具有自身獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[4-6]。中醫(yī)外治法首見(jiàn)于《內(nèi)經(jīng)》，其以中醫(yī)經(jīng)絡(luò)學(xué)說(shuō)為理論依據(jù)，以經(jīng)絡(luò)氣血在體表的輸注點(diǎn)即穴位為主要干預(yù)對(duì)象，以針刺、推拿、灸法、拔罐、放血等手法為干預(yù)措施，給予一定療程的刺激，達(dá)到疏通經(jīng)絡(luò)，調(diào)整陰陽(yáng)，以外治內(nèi)的最終目的。其理論基礎(chǔ)扎實(shí)，干預(yù)手法簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)、副作用少，且便于居家操作，成為中醫(yī)預(yù)防醫(yī)學(xué)的重要組成部分，在中醫(yī)慢病管理領(lǐng)域起著十分重要的作用。督灸是灸法中一個(gè)比較規(guī)范的分支，其以督脈總督一身之陽(yáng)氣為理論依據(jù)，以背腧穴為組穴，開(kāi)展溫灸，起初用于外感寒癥的使用，后在內(nèi)科雜病領(lǐng)域廣泛應(yīng)用。煙霧是慢性氣道疾病的一大殺手，但近年來(lái)督灸在慢性阻塞性肺疾病治療方面研究頗豐[5]，業(yè)內(nèi)有一定爭(zhēng)議。現(xiàn)檢索公開(kāi)發(fā)表的督灸治療慢性阻塞性肺病穩(wěn)定期隨機(jī)對(duì)照研究，探討督灸對(duì)慢性阻塞性肺病臨床療效及生存質(zhì)量的改善作用，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），描述“隨機(jī)”分組均納入；是否使用“盲法”不限。

1.1.2 研究對(duì)象 原始研究研究對(duì)象符合慢性阻塞性肺病診斷標(biāo)準(zhǔn)，處于COPD 穩(wěn)定期，急性加重排除。診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2007 年、2013 年《慢性阻塞性肺病診治指南》[6，7]，慢性阻塞性肺病全球倡議（GOLD指南）[8，9]不限病程及COPD 嚴(yán)重程度分級(jí)；不限種族、年齡、性別等人口學(xué)資料。

1.1.3 干預(yù)措施 干預(yù)組以督灸聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療；對(duì)照組為常規(guī)西醫(yī)治療，包括激素，支氣管擴(kuò)張劑等，療程不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 以FEV1%，F(xiàn)EV1/FVC，MMRC，6MWD，CAT，AECOPD，COPD-PRO，ESQ-COPD 為結(jié)局指標(biāo)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 研究對(duì)象合并呼吸、循環(huán)、血液、神經(jīng)系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)、繼發(fā)性疾病，影響試驗(yàn)結(jié)果；研究包含其他中醫(yī)特色療法并不能確定以督灸為主要干預(yù)措施；重復(fù)發(fā)表的文章；數(shù)據(jù)不完整與通訊作者聯(lián)系后仍無(wú)法獲得完整數(shù)據(jù)或研究指標(biāo)與本次Meta分析結(jié)局指標(biāo)無(wú)關(guān)。

1.3 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，中文數(shù)據(jù)庫(kù)包括中國(guó)知網(wǎng)（China National Knowledge Internet，CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（Wanfang）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（Chinese biomedicine，CBM）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP），英文數(shù)據(jù)庫(kù)包括美國(guó)國(guó)立醫(yī)學(xué)圖書館（PubMed）、Cochrane Library。檢索年限為建庫(kù)至2021 年9 月。采用主題詞和自由詞相結(jié)合制定檢索策略。中文檢索詞包括“督灸”“益肺灸”“慢性阻塞性肺病”“慢阻肺”“阻塞性肺病”“阻塞性肺疾病”“隨機(jī)”，英文檢索詞包括“Du moxibustion”“Benefiting lung moxibustion”“chronic obstructive pulmonary disease”“obstructive pulmonary disease”“obstructive pulmonary disease”“ random”等。

1.4 文獻(xiàn)篩選 將檢索到的題錄導(dǎo)入到文獻(xiàn)管理軟件NOTEEXPRESS，建立題錄數(shù)據(jù)庫(kù)。對(duì)初檢文獻(xiàn)進(jìn)行分類、整理，利用查重功能去除重復(fù)的文獻(xiàn)。未能導(dǎo)入的文獻(xiàn)手工去重。由2 位研究人員獨(dú)立地進(jìn)行文獻(xiàn)篩選。通過(guò)閱讀每篇研究的題目和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。閱讀全文，結(jié)合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)確定是否納入研究。所有排除的文獻(xiàn)均需記錄排除的原因。共得到文獻(xiàn)11 篇[10-20]，全部為中文文獻(xiàn)。

1.5 資料提取 使用Microsoft Excel 表格建立資料提取表格。提取研究編號(hào)、第一作者、發(fā)表時(shí)間、樣本量、研究對(duì)象、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、質(zhì)量評(píng)價(jià)等信息。2 位研究人員獨(dú)立進(jìn)行，資料不完整聯(lián)系作者，重復(fù)發(fā)表剔除，同一研究合并，存在分歧討論，無(wú)法達(dá)成一致咨詢第3 方，最終確定資料信息。

1.6 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)Cochrane 協(xié)作網(wǎng)推薦的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”工具分別從選擇性偏倚（隨機(jī)序列產(chǎn)生）、選擇性偏倚（分配隱藏）、實(shí)施偏倚（對(duì)受試者和試驗(yàn)人員實(shí)施盲法）、測(cè)量偏倚（對(duì)結(jié)局評(píng)估員實(shí)施盲法）、隨訪偏倚（結(jié)果數(shù)據(jù)不完整）、報(bào)告偏倚（選擇性報(bào)告結(jié)果）、其他偏倚這7 個(gè)方面對(duì)納入研究的證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。根據(jù)Cochrane handbook 中的判斷標(biāo)準(zhǔn)，采用“High risk”“Low risk”“Unclear”來(lái)表示評(píng)價(jià)結(jié)果。評(píng)價(jià)證據(jù)質(zhì)量時(shí)，2 位研究者各自獨(dú)立進(jìn)行，互相復(fù)核評(píng)價(jià)結(jié)果。如有意見(jiàn)分歧時(shí)，與第3 方協(xié)商解決。使用Revman5.3 軟件實(shí)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)偏倚圖的繪制。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用ReviewManager5.3 軟件對(duì)資料進(jìn)行Meta 分析。首先通過(guò)χ2檢驗(yàn)確認(rèn)各臨床試驗(yàn)是否存在異質(zhì)性。如果P＞0.1，I2＜50%，可認(rèn)為多個(gè)同類研究具有同質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；如果P＜0.1，I2＞50%，說(shuō)明各研究間異質(zhì)性較大則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，并使用敏感性分析、亞組分析探討異質(zhì)性來(lái)源或放棄合并效應(yīng)量?jī)H進(jìn)行描述性分析。計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（MD）作為效應(yīng)量，計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR），各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間（CI）表示。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 共檢索到督灸治療慢性阻塞性肺病穩(wěn)定期的研究506 篇，經(jīng)篩選后合格文獻(xiàn)11 篇，共納入患者1050 例，文獻(xiàn)篩選流程圖見(jiàn)圖1，納入研究基本情況見(jiàn)表1。

表1 納入研究文獻(xiàn)基本信息

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 隨機(jī)方法：11 個(gè)研究均提及“隨機(jī)”，5 項(xiàng)研究描述具體隨機(jī)方法，評(píng)為L(zhǎng)ow risk，余為Unclear risk；分配隱藏：11 個(gè)研究均未提分配隱藏，都評(píng)為Unclear risk；受試者盲法：督灸干預(yù)措施決定無(wú)法對(duì)受試者施盲，評(píng)為High risk；結(jié)果評(píng)價(jià)者盲法：均未提結(jié)果評(píng)價(jià)者問(wèn)題，都評(píng)為Unclear risk；結(jié)局指標(biāo)偏倚：8 個(gè)研究結(jié)局指標(biāo)完整，評(píng)為L(zhǎng)ow risk，3 個(gè)指標(biāo)有脫落，未提及脫落原因，評(píng)為High risk；選擇性報(bào)告偏倚：11 個(gè)研究均無(wú)法判斷選擇性報(bào)告結(jié)果，評(píng)為Unclear risk；其他偏倚：11 個(gè)研究的特征不明確，無(wú)法判斷其他偏倚來(lái)源，均評(píng)為Unclear risk，見(jiàn)圖2。

圖2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 FEV1% 5 項(xiàng)研究評(píng)價(jià)了治療后FEV1%水平，共納入454 例患者，各研究間異質(zhì)性大（P=0.005，I2=73%），使用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示，督灸聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療，在改善FEV1%水平方面優(yōu)于對(duì)照組[MD=7.08，95%CI（3.24，10.92），P=0.0003]；以療程進(jìn)行亞組分析，療程=3 個(gè)月、療程=6 個(gè)月時(shí)，治療組治療后FEV1%均優(yōu)于對(duì)照組（P=0.004，P=0.01），亞組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.91），見(jiàn)圖3。

圖3 兩組治療后FEV1%比較

2.3.2 FEV1/FVC 5 項(xiàng)研究評(píng)價(jià)了治療后FEV1/FVC水平，共納入108 例患者，各研究間異質(zhì)性大（P=0.07，I2=71%），使用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示，督灸聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療，在改善FEV1%水平方面優(yōu)于對(duì)照組[MD=9.36，95%CI（1.91，16.80），P=0.01]。以療程進(jìn)行亞組分析，療程=3 個(gè)月時(shí)，治療組治療后FEV1/FVC 均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.00001），療程=6 個(gè)月時(shí)，治療組治療后FEV1/FVC 與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.06），見(jiàn)圖4。

圖4 兩組治療后FEV1/FVC 比較

2.3.3 MMRC 3 項(xiàng)研究評(píng)價(jià)了MMRC 水平，共納入196 例患者，各研究間異質(zhì)性大（P＜0.00001，I2=93%），使用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示，督灸聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療，在改善MMRC 水平方面優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [MD=-0.57，95%CI（-1.18，0.05），P＜0.00001]，見(jiàn)圖5。

圖5 兩組治療后MMRC 比較

2.3.4 6MWD 3 項(xiàng)研究評(píng)價(jià)了6MWD 水平，共納入196 例患者，各研究間無(wú)顯著差異（P=0.33，I2=0），使用固定效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示，督灸聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療，在改善6MWD 水平方面顯著優(yōu)于對(duì)照組[MD=25.82，95%CI（5.59，46.06），P=0.01]；以療程進(jìn)行亞組分析，療程=2.5 個(gè)月時(shí)，治療組治療后6MWD 優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.010）；療程=3 個(gè)月時(shí)，治療組治療后6MWD 與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.49），見(jiàn)圖6。

圖6 兩組治療后6MWD 比較

2.3.5 CAT 5 項(xiàng)研究評(píng)價(jià)了治療后CAT 評(píng)分，共納入453 例患者，各研究間異質(zhì)性大（P＜0.00001，I2=88%），使用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示，督灸聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療，在改善CAT 評(píng)分水平方面優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-3.40，95%CI（-5.82，-0.98），P=0.006]，見(jiàn)圖7。

圖7 兩組治療后CAT 比較

2.3.6 急性加重次數(shù) 2 項(xiàng)研究評(píng)價(jià)了急性加重次數(shù)，共納入128 例患者，各研究間無(wú)顯著差異（P=0.75，I2=0），使用固定效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示，督灸聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療，在改善急性加重次數(shù)方面優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.31，95%CI（-0.49，-0.14），P=0.0005]，見(jiàn)圖8。

圖8 兩組治療后急性加重次數(shù)比較

2.3.7 COPD-PRO 2 項(xiàng)研究評(píng)價(jià)了COPD-PRO 水平，共納入257 例患者，各研究間無(wú)顯著差異（P=0.93，I2=0），使用固定效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示，督灸聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療在改善COPD-PRO 水平方面優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-3.24，95%CI（-4.92，-1.57），P=0.0001]，見(jiàn)圖9。

圖9 兩組治療后COPD-PRO 比較

2.3.8 ESQ-COPD 3 項(xiàng)研究評(píng)價(jià)了ESQ-COPD 水平，共納入337 例患者，各研究間無(wú)顯著差異（P=0.61，I2=0），使用固定效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示，督灸聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療，在改善ESQ-COPD 水平方面優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [MD=4.02，95%CI（2.14，5.90），P＜0.0001]，見(jiàn)圖10。

圖10 兩組治療后ESQ-COPD 比較

2.3.9 安全性分析 僅2 篇文章[13，18]提及不良反應(yīng)，且描述安全性良好。

2.3.10 發(fā)表偏倚評(píng)估 以FEV1%試驗(yàn)進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果顯示漏斗圖不完全對(duì)稱，提示可能存在一定發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖11。

圖11 發(fā)表偏倚評(píng)估

3 討論

慢性阻塞性肺病患者長(zhǎng)期喘息，肺脾腎三臟陰陽(yáng)俱虛。《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》云：“陰陽(yáng)者，天地之道也，萬(wàn)物之綱紀(jì)，變化之父母，生殺之本始，神明之府也，治病必求于本。”陰陽(yáng)學(xué)說(shuō)是中醫(yī)基礎(chǔ)理論中的一種，是由黃老哲學(xué)二元論發(fā)展而來(lái)的。陰陽(yáng)對(duì)立，陰陽(yáng)交感，陰陽(yáng)互根互用，孤陽(yáng)不升，獨(dú)陰不長(zhǎng)是其理論的具體內(nèi)容，也是臨床治療的重要著眼點(diǎn)。《素問(wèn)·生氣通天論》曰：“陰者，藏精而起亟也；陽(yáng)者，衛(wèi)外而為固也。”臨床以性溫之艾絨為主要原料，施灸于督脈、足太陽(yáng)膀胱經(jīng)的督灸，充分運(yùn)用陰陽(yáng)學(xué)說(shuō)原理，達(dá)到調(diào)補(bǔ)三臟，溫陽(yáng)益肺的功效。

上述研究單次督灸時(shí)間，間隔時(shí)間不一可能是異質(zhì)性的來(lái)源。與常規(guī)治療相比，Meta 分析結(jié)果顯示：①聯(lián)合督灸對(duì)FEV1%[MD=7.08，95%CI（3.24-10.92），P=0.0003] 及FEV1/FVC [MD=9.36，95%CI（1.91，16.80），P=0.01]的改善更佳；②聯(lián)合督灸能延長(zhǎng)6MWD[MD=25.82，95%CI（5.59，46.06），P=0.01]；③聯(lián)合督灸對(duì)改良版英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)呼吸問(wèn)卷（mMRC）分級(jí)[MD=-0.57，95%CI（-1.18，0.05），P＜0.00001]的改善更佳；④聯(lián)合督灸對(duì)CAT 評(píng)分[MD=-3.40，95%CI（-5.82，-0.98），P=0.006]的改善更佳；⑤聯(lián)合督灸在降低急性加重次數(shù)[MD=-0.31，95%CI（-0.49，-0.14），P=0.0005]方面更具優(yōu)勢(shì)。督灸輔助治療，能顯著改善肺功能，減少急性加重次數(shù)，減少CAT評(píng)分，提高生活質(zhì)量。結(jié)合亞組分析結(jié)果顯示在改善MMRC 評(píng)分方面，督灸聯(lián)合西醫(yī)治療優(yōu)于對(duì)照組，在改善FEV1/FVC 方面療程3 個(gè)月優(yōu)于6 個(gè)月，在改善6MWD 方面療程2.5 個(gè)月優(yōu)于3 個(gè)月，表明督灸輔助治療慢阻肺療程3 個(gè)月左右即可達(dá)理想效果。

以COPD-PRO、ESQ-COPD、SF-36 等為代表的生存質(zhì)量分析是目前慢病管理的新方向，也是臨床科研的重要指標(biāo)。本研究涉及COPD-PRO、ESQCOPD 個(gè)指標(biāo)。COPD-PRO 為臨床結(jié)局報(bào)告，分為臨床癥狀領(lǐng)域、健康滿意度領(lǐng)域、療效滿意度領(lǐng)域3 個(gè)維度，17 個(gè)條目。ESQ-COPD 分為工作生活能力領(lǐng)域積分、臨床癥狀領(lǐng)域積分、治療效果領(lǐng)域積分、治療方便領(lǐng)域積分4 個(gè)維度。該量表符合以人為本的重要核心思想，在重視主觀感受的基礎(chǔ)上，融入統(tǒng)計(jì)學(xué)思想，將主客觀巧妙結(jié)合，具有較高的信度和效度，近年來(lái)被臨床科研廣泛使用。Meta 分析結(jié)果顯示，督灸輔助治療慢阻肺3 個(gè)月能改善COPD-PRO評(píng)分及ESQ-COPD 評(píng)分，優(yōu)于對(duì)照組。

依據(jù)Meta 分析發(fā)表規(guī)范對(duì)原始研究進(jìn)行方法學(xué)評(píng)估。11 個(gè)研究存在以下問(wèn)題：①研究雖提及隨機(jī)，但隨機(jī)方法敘述不清；②僅1 個(gè)研究描述樣本量估算，列明公式，使統(tǒng)計(jì)學(xué)方法參與研究頂層設(shè)計(jì)思路得以充分體現(xiàn)；③均無(wú)分配隱藏，分配隱藏是隨機(jī)實(shí)現(xiàn)的路徑，沒(méi)有分配隱藏，隨機(jī)序列的產(chǎn)生形同虛設(shè)；④督灸雖無(wú)法實(shí)現(xiàn)參與者及實(shí)驗(yàn)者盲法，但對(duì)結(jié)果統(tǒng)計(jì)人員施盲是可以實(shí)現(xiàn)的，但上述小樣本量試驗(yàn)未做到；⑤試驗(yàn)均未提及方案注冊(cè)及實(shí)際操作與原始方案間的差異，故選擇性報(bào)告偏倚無(wú)法有效評(píng)估；⑥試驗(yàn)安全性設(shè)計(jì)缺失。

綜上所述，本次Meta 分析結(jié)果提示督灸聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療干預(yù)慢性阻塞性肺病穩(wěn)定期有一定療效。但原始研究存在一定缺陷，需要大樣本量、多中心、對(duì)安全性進(jìn)行設(shè)計(jì)的試驗(yàn)進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。且在通風(fēng)環(huán)境方面進(jìn)行設(shè)計(jì)更有利于臨床試驗(yàn)的開(kāi)展。