STEMI直接PCI術后合并超常射血分數患者LVEF臨界值及其可能機制初探

郝瀟，趙美，李樹仁

本研究價值：

本研究證實了急性ST段抬高型心肌梗死合并射血分數保留患者中超常射血分數人群的存在，在國內首次提出超常射血分數的概念，并探討了其可能機制，為射血分數保留的心力衰竭提供了一定研究基礎。

本研究局限性：

（1）本研究為單中心研究，存在一定的地域局限性；（2）本研究對象為急性ST段抬高型心肌梗死接受直接經皮冠狀動脈介入術后的患者，不能代表整個群體，仍需進一步納入更多樣本人群及其他病因患者。

左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）是臨床常用的評估左心室收縮功能的指標，但在射血分數保留（＞50%）的患者中LVEF與存活率之間的關系仍未明確。以往研究關注點大多在射血分數降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者，其結果均顯示LVEF與心力衰竭患者的生存率呈負相關［1-5］。既往對HFrEF和射血分數保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）的長期預后研究顯示，兩者長期死亡率無顯著差異［6］。因此在LVEF≥50%的人群中可能仍存在一種臨床表型，即合并超常射血分數人群，影響HFpEF患者的臨床預后。本文通過分析急性心肌梗死患者接受直接經皮冠狀動脈介入術（percutanneous coronary intervention，PCI） 術 后 LVEF＞50% 人 群 中LVEF與院內死亡的相關性，探索心肌梗死后超常射血分數患者的LVEF臨界值及其可能機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年11月至2018年6月在河北省人民醫院行直接PCI的急性ST段抬高型心肌梗死患者375例，排除射血分數＜50%的患者101例、數據資料不全2例，最終272例患者納入本研究。納入標準：（1）符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》［7］的診斷標準；（2）發病至就診在12 h內，行急診冠狀動脈造影，并行直接PCI治療。排除標準：（1）未行直接PCI治療；（2）已在院前溶栓；（3）臨床資料不完整。本研究為回顧性研究，患者均在直接PCI前簽署知情同意書。本研究已通過河北省人民醫院倫理委員會審查（倫理審查編號：202198）。

1.2 直接PCI 直接PCI由經驗豐富具有介入手術資質的醫師完成，根據《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》［7］推薦，術前給予患者雙聯抗血小板治療負荷劑量：頓服阿司匹林300 mg+氯吡格雷300 mg或替格瑞洛180 mg；術前抗凝：靜脈注射普通肝素3 000 U。術中抗凝：根據患者體質量以70～100 U/kg補充肝素，或根據患者綜合情況若聯合應用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗藥，維持活化凝血時間（activated coagulation time，ACT）在250～300 s。術后雙聯抗血小板治療：阿司匹林（100 mg、1次/d）+氯吡格雷（75 mg、1次/d）或替格瑞洛（90 mg、2次/d）維持。術后均轉入冠心病重癥監護病房，且根據《經皮冠狀動脈介入治療圍術期非口服抗凝藥物臨床應用中國專家共識》［8］進行二級預防治療。

1.3 資料收集 患者均在直接PCI術后入住河北省人民醫院心血管監護病房（CCU），收集患者基線資料〔性別、吸煙史（連續或累積吸煙時間＞6個月）、飲酒史（飲酒時間＞5年，折合酒精量＞200 g/周，或2周內有酗酒史）、心血管疾病家族史、1個月內心絞痛發作史、糖尿病史、高血壓史、腦卒中史、陳舊性心肌梗死病史、年齡、體質指數、脈率、平均動脈壓〕、胸痛時間節點（發病至首次醫療接觸時間、發病至首次抗血小板時間、發病至首次抗凝時間、發病至球囊時間、門-球時間）、術中資料〔雙抗負荷劑量替格瑞洛應用、病變血管內徑、病變長度、心臟外科與介入治療狹窄冠脈研究（SYNTAX）積分、術前血流、側支循環、同期處理非罪犯血管（non-Infarct related artery，NIRA）、血栓抽吸、主動脈內球囊反搏（IABP）應用、抗凝用藥、術后血流、術中替羅非班及普佑克應用〕、梗死部位（前壁、下壁、后壁、側壁、右心室）術前用藥情況〔β-受體阻滯劑、腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑（reninangiotensin-aldosterone system inhibitor，RASI）、 他 汀類〕及實驗室檢查結果〔白細胞計數、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、血紅蛋白、血細胞比容、血小板計數、鉀離子、尿素氮、肌酐、隨機血糖、估算腎小球濾過率（eGFR）、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白、非高密度脂蛋白、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶〕。所有患者在急診室首次醫療接觸后，急查血液分析（白細胞計數、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、血紅蛋白、血細胞比容、血小板計數）和急診生化（鉀離子、尿素氮、肌酐、隨機血糖、eGFR），并在術后24 h內空腹化驗血脂水平（總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白、非高密度脂蛋白）。

患者均在直接PCI術后24 h內完善經胸超聲心動圖檢查。采用飛利浦EPIQ7超聲診斷儀檢查，超聲探頭為S5-1型，頻率3.0～5.0 MHz，掃描速度50～100 mm/s。取胸骨旁左心室長軸切面，M型取樣線置于左心室腱索水平，見心室波群后記錄心功能及心臟形態指標，包括左心室收縮末期內徑、左心室舒張末期內徑、LVEF。從心尖四腔切面獲取左房室血流頻譜，記錄舒張早期最大流速（E峰）、舒張晚期最大流速（A峰）；于胸骨旁長軸切面，收縮末期，二維超聲條件下取樣線垂直于主動脈根部長軸，測量主動脈后壁至心房后壁內膜之間的距離，即為左心房前后徑；采取心尖四腔心切面，于舒張末期測量右心室側壁心內膜面至室間隔右心室中部最寬處的水平距離，即為右心室左右徑；測量收縮末期自房間隔中部的右心房心內膜面至右心房右側緣之間的距離，即為右心房左右徑；以上指標均取3個心動周期平均值。將患者依據LVEF最佳臨界值分為LVEF＞臨界值組和LVEF＜臨界值組，并比較兩組臨床指標。

1.4 統計學方法 應用SPSS 21.0統計軟件進行統計學處理。正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；偏態分布計量資料以M（QR）表示，組間比較采用非參數檢驗Mann-whitney U檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法。采用單因素Logistic回歸分析探討LVEF與急性ST段抬高型心肌梗死患者院內死亡的相關性；繪制LVEF預測急性ST段抬高型心肌梗死患者院內死亡的受試者工作特征曲線（ROC曲線），計算ROC曲線下面積、最佳臨界值、靈敏度和特異度。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 LVEF預測急性ST段抬高型心肌梗死患者院內死亡的價值及分組 單因素Logistic回歸分析結果顯示，LVEF與急性ST段抬高型心肌梗死患者住院死亡相關〔OR=1.350，95%CI（1.078，1.691），P=0.009〕。LVEF預測急性ST段抬高型心肌梗死患者院內死亡的ROC曲線下面積為 0.846〔95%CI（0.628，1.000），P=0.018〕，最大約登指數為0.701，LVEF最佳臨界值為67.5%，其預測院內死亡的靈敏度為75.0%，特異度為95.1%，見圖1。依據LVEF最佳臨界值分為LVEF＞臨界值組（n=16）和LVEF＜臨界值組（n=256）。LVEF＞臨界值組院內死亡率〔18.8%（3/16）〕高于LVEF＜臨界值組〔0.4%（1/256）〕，差異有統計學意義（χ2=23.506，P＜0.001）。兩組生存曲線比較，差異有統計學意義（χ2=36.526，P＜0.001），見圖2。

圖1 LVEF預測急性ST段抬高型心肌梗死患者院內死亡的ROC曲線Figure 1 ROC analysis of LVEF predicting in-hospital death in STEMI patients after primary PCI

圖2 LVEF＞臨界值組與LVEF＜臨界值組急性ST段抬高型心肌梗死患者生存曲線分析Figure 2 Kaplan-Meier curves of STEMI patients with LVEF＞67.5%and＜67.5% in STEMI patients after primary PCI

2.2 兩組患者基線資料比較 兩組患者吸煙史、飲酒史、心血管疾病家族史、1個月內心絞痛發作史、糖尿病史、高血壓史、腦卒中史、陳舊性心肌梗死病史、年齡、體質指數、平均動脈壓比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。LVEF＞臨界值組女性比例高于LVEF＜臨界值組、脈率低于LVEF＜臨界值組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline characteristics between STEMI patients with LVEF＞67.5% and ＜67.5% after primary PCI

2.3 兩組患者梗死部位及術前用藥比較 兩組梗死部位、術前用藥情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者梗死部位及術前用藥情況比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of infarct location and medication within 3 months before primary PCI between STEMI patients with LVEF＞67.5% and＜67.5%

2.4 兩組患者直接PCI圍術期指標（含胸痛時間節點和術中資料）比較 兩組患者雙抗負荷劑量替格瑞洛應用、病變血管內徑、病變長度、SYNTAX積分、發病至首次醫療接觸時間、發病至首次抗血小板時間、發病至首次抗凝時間、發病至球囊擴張時間、門-球時間、術前血流、側支循環、同期處理NIRA、血栓抽吸應用、抗凝應用、術中替羅非班及普佑克應用情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。LVEF＞臨界值組IABP應用比例高于LVEF＜臨界值組、術后血流2～3級比例低于LVEF＜臨界值組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

2.5 兩組患者實驗室檢查結果比較 兩組白細胞計數、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、血紅蛋白、血細胞比容、血小板計數、鉀離子、尿素氮、肌酐、隨機血糖、eGFR、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白、非高密度脂蛋白、肌酸激酶、CKMB比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表4。

2.6 兩組患者超聲指標比較 兩組患者左心房前后徑、右心房左右徑、右心室左右徑、左心室舒張末期內徑、E峰、A峰比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。LVEF＞臨界值組左心室收縮末期內徑小于LVEF＜臨界值組，差異有統計學意義（P＜0.001），見表5。

表5 兩組患者超聲指標比較Table 5 Comparison of transthoracic echocardiographic indices between STEMI patients with LVEF＞67.5% and＜67.5%

3 討論

經胸超聲因其無創和快捷，廣泛應用于臨床。超聲測量的LVEF也被廣泛應用于輔助臨床決策。國外WEHNER等［9］觀察了203 135例患者的403 977份心臟彩超報告，發現LVEF在60%～65%之間的患者死亡率最低，而高于和低于此區間的患者死亡率增高，同時該結論在另外的獨立樣本中得到驗證，提示LVEF與死亡率之間存在著U型曲線。

急性ST段抬高型心肌梗死可引起心肌細胞和組織破壞，影響心臟功能。已有研究發現在急性ST段抬高型心肌梗死患者中，LVEF降低至＜50%可顯著增加死亡率［10］。LVEF＞50%或55%被定義為左心室射血分數保留。在射血分數保留的患者中，越來越多的數據顯示LVEF較高的人群死亡率顯著升高［9，11］。

在MESA研究中，研究者觀察到心力衰竭事件與LVEF相關性的HR拐點為60%［12］。在GRACE注冊研究中，LVEF＞65%的女性急性冠脈綜合征患者出現心臟驟停、心室顫動和死亡的風險更高［13］。在慢性心力衰竭和急性心衰中，仍可見LVEF與未校正死亡率相關性的 U 型曲線［6，14］。PAONESSA 等［15］觀察到LVEF＞70%的ICU住院患者28 d死亡率顯著升高。結合以往研究，發現LVEF與死亡率之間相關性的拐點在65%～70%。本研究進一步探索了急性ST段抬高型心肌梗死直接PCI術后LVEF與住院死亡率的相關性，獲得了LVEF與院內死亡相關性的臨界值，即在急性ST段抬高型心肌梗死直接PCI術后LVEF＞67.5%的患者，死亡率顯著增高。此類患者，可以暫時定義為超常射血分數。

盡管已有部分研究觀察到LVEF與死亡率之間的拐點，但其發生和發展機制尚不明確。MAREDZIAK等［16］觀察了1 367例（其中有352例女性）患者，均進行心電門控心臟PET檢查，發現女性出現超常射血分數較男性更為常見，該研究中位隨訪時間為5.6年，發現超常射血分數女性更易出現心血管事件，而男性人群發生率較低，且超常射血分數的女性患者藥物負荷試驗后會出現冠狀動脈血流儲備減少和心率儲備減低；即女性患者冠脈微循環障礙和交感神經張力增加可能是LVEF超常狀態的始發或者促進因素。一項來自CONFIRM注冊研究的數據分析［17］顯示，在2 075例女性患者中，高LVEF組（＞65%）6年隨訪死亡率顯著高于正常LVEF組（55%～65%）；高射血分數的女性患者通常交感神經張力過高，且高射血分數組女性和男性均較射血分數正常組年齡平均高5歲和3.4歲。女性LVEF較男性有更強的年齡依賴性增長［18-19］。但眾所周知，女性預期壽命較男性長，同時在CONFIRM注冊研究全因死亡率的Cox回歸模型中年齡和LVEF之間無顯著交互作用，這提示年齡增加不能完全解釋LVEF的增長以及與性別的相關性［20］。本研究發現，在LVEF＞臨界值組女性比例顯著高于LVEF＜臨界值組，但本研究與MONIKA等不相符的是，LVEF＞臨界值組心室率顯著低于LVEF＜臨界值組，這可能與本研究樣本量不足以及未進行性別亞組分析有關；同時在心肌梗死超急性期和急性期，交感神經激活，交感張力增加，短期內可能有一定獲益，但交感神經與超常射血分數之間的關系仍有待探索。與MAREDZIAK等［16］研究相似的是，本研究中觀察到直接PCI術后超常射血分數組罪犯血管血流2～3級比例顯著低于對照組，提示心肌灌注可能與LVEF過高有關。LVEF過高可引起左心室心肌舒張受限，冠脈微循環阻力增加。因此尚不能明確LVEF過高與冠狀動脈微循環障礙兩者的因果關系。

研究表明，老年患者主動脈僵硬度增加和后負荷增強導致的心肌細胞肥大可能解釋LVEF與年齡之間的關系［21］。此外，在尸檢分析中觀察到老年男性的漸進性心肌細胞損失，而女性則沒有，這可能解釋了左心室功能的性別差異［22］。研究認為老年男性睪酮水平降低和活動量減少是上述發現的原因［23］。

在急性ST段抬高型心肌梗死患者中，因壁冠狀動脈阻塞導致大量心肌細胞壞死，可能嚴重影響心功能［24-25］。因此，仍需進一步研究觀察急性心肌梗死是否行直接PCI或溶栓治療，導致超常射血分數；同時仍需進一步明確在超常射血分數且冠狀動脈微循環無顯著障礙的患者中是否會進展出現微循環障礙，以證實兩者之間的因果關系。并探索此類患者的可能預防和治療措施。

綜上所述，急性ST段抬高型心肌梗死直接PCI術后射血分數保留的患者院內死亡率與LVEF有關，存在著超常射血分數的亞組人群，其死亡率較射血分數正常患者高，臨界值為67.5%。性別差異和冠狀動脈微循環障礙可能是出現超常射血分數的促進因素。

作者貢獻：郝瀟、李樹仁進行文章的構思與設計，結果的分析與解釋，撰寫論文；李樹仁進行研究的實施與可行性分析，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理；郝瀟、趙美進行數據收集、整理及錄入；郝瀟進行統計學處理、論文撰寫及修訂。

本文無利益沖突。