德國胃癌腹膜轉移腹腔熱灌注化療的實踐和進展

Pompiliu Piso

胃癌在全球惡性腫瘤中發病率居第5 位，死亡率居第4 位，有研究表明轉移或復發型胃癌患者中有46%為腹膜轉移患者，胃癌根治術后復發1/3 的部位在腹腔內[1]。本文系統介紹了德國腹膜癌研究注冊機構所開展的臨床試驗，尤其是在胃癌腹膜轉移癌（gastric cancer peritoneal metastasis，GCPM）治療和預防方面的研究，臨床試驗結果和治療經驗，并與國際研究進行了比較。本文還進一步論述了加壓腹腔氣溶膠化療的初步試驗結果，展望了下一步研究方案。

1 轉移性胃癌

1.1 GCPM 的臨床特征

GCPM 患者預后差，生存期短，即使采用通用治療方法：系統性化療，對于GCPM 的療效仍比較有限。臨床基本公認手術對于轉移性胃癌療效甚微。Thomassen等[2]開展的一項大規模胃癌人群系統性薈萃分析研究，發現GCPM 約占13%，中位生存期僅為4.6 個月。

1.2 手術對轉移性胃癌的治療意義

近年來，德國針對系統性化療在胃癌中的應用研究發展迅速，主要得益于FLOT 系列研究的開展。FLOT方案主要包括奧沙利鉑、氟尿嘧啶、多西他賽的三藥聯合。Ⅱ期試驗FLOT3 研究顯示[3]，局部轉移性胃癌患者接受圍手術期FLOT 方案化療（8 個周期）聯合胃癌D2 手術+轉移灶切除術相比于僅行維持性FLOT方案化療（8 個周期），總生存期延長［22.9 個月vs.10.7 個月（HR=0.37，95%CI：0.25～0.55；P＜0.001）］。而日本的REGATTA 研究顯示，單純減瘤手術對術后生存期無明顯延長，原因可能由于入組患者沒有接受圍手術期化療，以及手術方式僅限于姑息性切除，包括切除部分胃，但不包括切除轉移灶等部位。因此，在該研究中未能有效呈現出手術的意義。由于FLOT3 研究的非隨機性，FLOT 研究組進行了一項多中心、隨機Ⅲ期試驗FLOT5，旨在研究局部轉移性胃癌患者，維持性化療對比轉化治療聯合手術對生存期和生活質量的影響。研究中轉化治療也包括區域性（腹腔）化療、腹腔熱灌注化療等，該研究仍在招募患者中，研究組希望可以通過手術聯合轉化治療，提高轉移性胃癌患者的生存期[4]。

2 GCPM 的治療策略選擇

2.1 腹腔內化療的選擇

對于GCPM 患者的治療方案，包括手術聯和腹腔熱灌注化療、腹腔內化療等技術。2016年，Boerner 等[5]的回顧性研究表明，腫瘤細胞減滅術（cytoreductive surgery，CRS） 聯合腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）可延長GCPM 患者的總生存期，但不能治愈［17.2 個月（95%CI：10.1～24.2）vs.11.0 個月（95% CI：7.4～14.6）；P=0.004］。有研究報道腹腔鏡HIPEC 手術治療腹水，胃癌根治性手術后輔助使用HIPEC，以及術后通過腹腔化療泵或引流管進行腹腔內常溫化療等，根據治療的性質及應用時間點又分為系統化療聯合腹腔內常溫化療（ systemic and intraperitoneal chemotherapy，SIPC）、術后早期腹腔內常溫化療（early postoperative intraperitoneal chemotherapy，EPIC） 、新輔助系統化療聯合腹腔內常溫化療（neoadjuvant intraperitonealsystemic chemotherapy protocol，NIPS）等。近期德國又出現了新治療模式，特別是對于腹水和腹膜轉移的姑息性治療，即采用加壓腹腔氣溶膠化療（pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy, PIPAC）技術[6]（表1）。目前在德國仍有很多有關GCPM 的臨床研究正在進行中。

表1 腹腔化療類型及說明

2.2 CRS+HIPEC 治療GCPM 的患者選擇

大部分關于CRS+HIPEC 手術在GCPM 患者中應用的研究多為回顧性隊列研究。多數研究指出CRS+HIPEC 手術僅會給特定條件的GCPM 帶來生存獲益，包括：能夠獲得完全腫瘤細胞減滅程度（completeness of cytoreduction，CC）0～1 分的腹膜轉移患者；腹膜癌指數（PCI）＜6；局部區域性腹膜轉移；無小腸浸潤；病理分化良好；同時性腹膜轉移；病理無印戒細胞成分；體力狀況評分ECOG 0 分；對系統性化療具有療效反應[7]。

2.3 CRS+HIPEC 治療GCPM 的安全性

CRS+HIPEC 通常手術范圍廣、創傷大，一項回顧性分析顯示在胃癌患者中該手術的并發癥率為21.4%，死亡率為4.8%[8]。在德國，接受治療CRS+HIPEC 手術患者的比例正在逐年升高。近一年，盡管有新型冠狀病毒肺炎的流行，在德國仍有超過1 000 多例接受CRS+HIPEC 手術的患者。根據德國醫療保險數據，近9年中共有8 463 例接受CRS+HIPEC 手術的腹膜癌患者，GCPM 患者占20%，住院死亡率和并發癥率分別為3.4%、8.8%～19.5%[9]。德國普外科和內臟外科學會（DGAV）腹膜登記研究組的數據分析顯示，在年均100 例以上的手術中心，死亡率（1.51%）顯著低于年均100 例以下的手術中心（3.41%），腸瘺率同樣較低為3.11%[10]。

2.4 CRS+HIPEC 治療GCPM 的有效性

DGAV 腹膜登記研究組中GCPM 的亞組數據顯示，315 例GCPM 患者，中位PCI 為8，71.6%的患者實現CC 0～1，這比例低于結腸癌患者及腹膜假黏液瘤患者，但PCI＜6 患者的中位生存期為18 個月，這與Rau 等[11]的研究結果相似，生存期較長。另一項來自法國的前瞻性多中心傾向性匹配評分研究（CYTOCHIP）顯示，PCI＜6 的患者中，CRS+HIPEC 手術相比于單純CRS的患者具有更好的生存期，中位生存時間為18.8個月，與上述研究結果一致。研究表明，CRS+HIPEC在沒有增加手術并發癥率及死亡率的前提下，延長了GCPM 患者的生存期，如果在特定的患者群體中可以達到滿意腫瘤細胞減滅程度，CRS+HIPEC 將是非常具有前景的治療技術[12]。

上述研究雖然已取得質量較高的GCPM 臨床研究結果，德國胃癌指南卻并未將CRS 和HIPEC 作為GCPM 的常規治療。指南認為局部腹膜轉移的胃癌患者應在有經驗的中心接受治療，并由多學科診療團隊做出臨床診療決策。

目前德國進行一項前瞻性、多中心、非盲、隨機對照GASTRIPEC 試驗，研究HIPEC 對于GCPM患者的安全性和有效性。研究中患者均接受轉化治療且CC 0～1，化療方案采用歐洲推薦的標準化EOX方案，HIPEC 藥物使用順鉑和絲裂霉素C。截至2018年6月，106 例患者被納入試驗。但后續招募情況不佳，且在治療的前4 個月發生疾病進展的患者比例高達56%，該試驗已提前中止。中期分析顯示48.9%患者的PCI＜6，中位總體生存期為13.2 個月。GASTRIPEC 研究探索GCPM 患者CRS+HIPEC 治療的價值，遠期隨訪結果值得期待[13]。

3 胃癌根治術后輔助HIPEC 治療

德國目前正在進行一項多中心、隨機對照試驗FLOT9（PREVENT 試驗），旨在可切除彌漫型胃癌和胃食管結合部Ⅱ/Ⅲ型腺癌中，探究預防性HIPEC（順鉑+絲裂霉素C）聯合圍手術期FLOT 方案對比單獨FLOT 方案，該研究招募進程順利，研究組希望能夠在未來招募到足夠多的患者，從而獲得德國的一些關于胃癌根治術后輔助HIPEC 治療的數據[14]。法國正在開展著一項前瞻性、多中心、非盲、隨機對照的Ⅲ期臨床試驗GASTRICHIP，擬研究輔助HIPEC 治療（奧沙利鉑）在根治性胃癌術后應用的安全性與有效性，研究假設輔助HIPEC 治療可將胃癌術后5年生存率從30%提升至45%[15]。

在2022年美國臨床腫瘤學會（ASCO）大會上，德國專家報告了40 例胃癌患者進行HIPEC，HIPEC 組患者生存率優于非HIPEC 組（3年生存率：55.0%vs.26.5%，P=0.073；5年生存率：45.0%vs.23.0%，P=0.174），差異無統計學意義。

4 GCPM 姑息性治療的新技術PIPAC

PIPAC 技術由德國Reymond 教授發明，該團隊已經發布了關于在胃癌患者中使用PIPAC 技術的Ⅱ期臨床試驗，經過1 個周期PIPAC 治療后16%患者的組織病理學轉為陰性，之后接受了CRS+HIPEC 手術，顯示出較好的療效[16]。2019年，Alyami 等[17]的研究證實了上述結論，該治療方法對于胃癌治療的客觀緩解率為50%～91%。另一項來自法國的回顧性數據顯示，146 例患者共接受437 個周期PIPAC 治療，其中50% 的患者為GCPM。中位接受PIPAC 治療為3（1～8）個周期。所有患者在PIPAC治療期間都進行系統性化療，PIPAC 治療后并發癥率低，無嚴重并發癥發生，14%的患者能夠轉為可切除狀態，并接受CRS+HIPEC 治療，因此該技術在胃癌根治術后預防腹膜轉移可能也有一定前景[18]。

5 結語

5.1 證據總結

德國首先開展了Ⅱ期FLOT3 研究證實，手術聯合化療可延長局部轉移性胃癌患者的生存期，并開展Ⅲ期試驗FLOT5 研究進一步證實。德國登記中心的數據與法國CYTO-CHIP 試驗均顯示在PCI＜6 的胃癌患者中，CRS+HIPEC 手術患者具有更好的生存期，中位生存時間為17～18 個月，表明該手術方式在經驗豐富的中心實施會更安全。而HIPEC對于GCPM的安全性和有效性，德國開展了GASTRIPEC 試驗。HIPEC 在胃癌根治術后的輔助治療作用，德國、法國分別開展了PREVENT 試驗、GASTRICHIP 試驗。PIPAC 技術是新技術，雖然一些高質量研究顯示良好療效，但仍需要進一步研究證實。

5.2 經驗總結

目前，尚缺乏HIPEC 技術所用統一的藥物種類、灌注時間、灌注溫度。根據HIPEC 治療目的進行分類，主要包括治療GCPM、預防性輔助治療胃癌術后腹膜轉移高危患者。治療方法主要分為開放式HIPEC技術和閉合式HIPEC 技術。德國HIPEC 經驗性藥物主要包括多西他賽、奧沙利鉑、順鉑、阿霉素和絲裂霉素C 等，灌注時間30～90 min，溫度41～43℃。

在德國臨床PIPAC 技術實踐中，大多數中心使用10～12 mm trocar 進行藥物輸送，5 mm 光學trocar 進行PIPAC。首先建立CO2氣腹，壓力12 mmHg，而后進行診斷性腹腔鏡檢查，獲取腹水或組織樣本，記錄PCI。隨后，化療藥物（奧沙利鉑或順鉑和阿霉素）通過高壓注射器（最大壓力290 PSI，流速0.5～0.7 mL/s）和專用一次性9 mm 微型注射器變成氣溶膠形態。在這一階段，氣腹壓力保持在12 mmHg，CO2流量為零，持續30 min，使霧化化療藥物保持在腹膜腔內無滲漏。殘留的氣溶膠通過2 個微粒過濾器經氣溶膠廢物處理系統排出，以保護醫療和護理人員免受細胞毒性劑的影響。PIPAC 建議與系統性化療結合使用，兩次PIPAC 的間隔時間大概在6～8 周，至少進行3 個周期PIPAC 術。

綜上所述，CRS+HIPEC 及胃切除術可以在有潛在治愈性的情況下實施，但僅能在經驗豐富的中心并根據多學科診療團隊的臨床決策開展。目前，德國、法國正在開展有關CRS+HIPEC 治療GCPM 的有效性和安全性的高質量臨床試驗，同時也開著著有關胃癌切除術后輔助HIPEC 治療的臨床試驗。德國發明的PIPAC 技術聯合系統性化療作為姑息性治療手段，可有效處理及預防腹水等并發癥。