惡性腹膜間皮瘤在米蘭國家癌癥中心的治療進展

Marcello Deraco

1 腹膜間皮瘤診斷

彌漫性惡性腹膜間皮瘤（diffuse malignant peritoneal mesothelioma，DMPM）是一種源自腹膜間皮細胞、高度惡性的罕見原發性惡性腫瘤，其特征是腫瘤沿腹膜表面呈彌漫性、侵襲性生長[1]。大多數DMPM早期無癥狀或癥狀無特異性，發病隱匿，確診時已屬中晚期，從出現癥狀到確診的中位時間約4 個月。臨床表現多樣化主要取決于腹腔內腫瘤擴散的程度。最常見的癥狀是腹脹（41%～86%）和腹痛（31%～87%），其他臨床表現包括體質量下降（32%），腹部腫塊（30%），發熱（22%），腹瀉（17%），嘔吐（15%）和新發疝（12%）等。DMPM 在疾病發展過程出現多種副腫瘤綜合征，包括發熱，血小板增多，惡性腫瘤相關性血栓形成，低血糖，Coombs 陽性溶血性貧血，腎病綜合征等[1-3]。

DMPM 診斷主要基于詳細的病史、實驗室檢查、影像學檢查和組織病理學檢查。石棉暴露史是一種重要的風險因素，典型臨床特征包括腹脹、腹痛、腹腔積液、腹部包塊等，實驗室檢查主要包括血清腫瘤標志物，影像學檢查包括計算機斷層掃描、磁共振成像、正電子發射斷層掃描等，而組織病理學檢查是診斷的金標準[1]。

2 組織微陣列評估MCM7、拓撲異構酶Ⅱa、Ki-67

免疫組織化學法和組織微陣列（tissue microarray，TMA）可用于對DMPM 中與細胞增殖相關的標志物進行預后分析。本中心收集了1995年至2013年在米蘭國家癌癥研究所接受腫瘤細胞減滅術（cytoreductive surgery，CRS）和腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）治療的81 例DMPM 病例，采用其組織樣本用來構建TMA。研究評估了與細胞增殖相關的標志物，包括拓撲異構酶Ⅱa，小染色體維持蛋白7（MCM7）和Ki-67 的免疫表達，行影響多變量Cox 分析總生存（overall survival，OS）期和無進展生存（progression-free survival，PFS）期的預測因素。結果表明，拓撲異構酶Ⅱa 的高/中度免疫反應率為95%，MCM7 為90%，Ki-67 中位標記指數為5%。影響OS 的獨立預測因素是基線血清白蛋白、腫瘤細胞減滅程度（completeness of cytoreduction，CC）和Ki-67，而PFS 的獨立預測因素是ECOG 體力狀況評分、基線血清白蛋白、既往全身化療、嚴重不良事件率和Ki-67。其中，Ki-67 是影響預后的關鍵因素，Ki-67 標記指數＞5% 的患者預后非常差，不能從CRS+HIPEC 中獲益[4]。

3 腹膜間皮瘤患者管理

國際腹膜表面惡性腫瘤學會（Peritoneal Surface Oncology Group International，PSOGI）/EURACAN 指南[5]對DMPM 患者診斷、術前檢查、治療及隨訪推薦總結見表1。

表1 DMPM 推薦總結[1]

4 CRS+HIPEC

4.1 PSOGI/EURACAN 指南

CRS+HIPEC 目的是完全切除所有肉眼可見腫瘤，輔以大劑量熱灌注化療，在高溫作用下增強治療效果。HIPEC 最有效方案為以鉑類為基礎的聯合用藥，高劑量化療藥物可循環至腹盆腔所有區域，以持續性高溫的方式增強化療藥物的細胞毒性。

CRS+HIPEC 適應證：1）患者可耐受大手術；2）病變可切除，治療單位為對腹膜惡性腫瘤手術治療有豐富經驗的腫瘤中心或擁有腹膜惡性腫瘤多學科協作團隊的癌癥中心。絕對禁忌證：1）肉瘤樣組織學亞型；2）廣泛小腸漿膜受累；3）伴隨胸膜疾病；4）腹膜后和/或心膈角淋巴結受累。相對禁忌證：1）雙相型組織學亞型；2）CRS 無法達到CC 0～1 分的病變；3）術前Ki-67＞ 9%；4）術前腹膜癌指數（PCI）＞ 17；5）小腸系膜廣泛受累和/或膈肌廣泛受累。

CRS 在綜合治療中發揮關鍵基礎作用，通過腹膜切除術或內臟器官切除術去除腹腔和盆腔內體積較大的腫瘤，對于腸系膜或器官表面較小的腫瘤結節，可選擇電刀、超聲刀、氬氣刀等切除滅活。關于是否需行全壁層腹膜切除，目前仍存在爭議。一項回顧性對照研究表明[5]，選擇性壁層腹膜切除的5年生存率為40.0%，而完全壁層腹膜切除術5年生存率為63.9%（P=0.027），在不增加術后嚴重并發癥率和死亡率的情況下，可行全壁層腹膜切除術，以最大限度控制局部病變。出現淋巴結轉移者預后較差，但淋巴結清掃術的具體解剖部位尚不明確。建議用于組織病理學評估的淋巴結為：1）上腹深部淋巴結；2）腹股溝內環口的髂外淋巴結；3）髂總淋巴結；4）胃網膜血管起源處淋巴結；5）膈肌表面上方縱隔中存在的可觸及淋巴結。

本中心的HIPEC 建議使用順鉑和阿霉素，是本國最常用的聯合藥物，溫度超過42.5 ℃，以最大限度地提高藥物的協同作用。

4.2 米蘭CRS+HIPEC 治療腹膜間皮瘤數據

從1995年至2020年，共268 例DMPM 患者在本中心接受CRS+HIPEC 治療，多數患者為上皮樣型間皮瘤。接受CRS+HIPEC 的DMPM 患者，5年生存率為46.0%，中位OS 為40.3 個月，OS 受組織病理學類型、腫瘤浸潤深度等因素的影響，高危患者5年生存率為21.0%，中位OS 為14.6 個月；低危患者5年生存率為56.0%，中位OS 為71.9 個月。接受CRS+HIPEC 的DMPM 患者，5年無病生存率為29.8%，中位PFS 為24.4 個月，高危患者5年無病生存率為12.3%，中位PFS 為10.5 個月；低危患者5年無病生存率為36.1%，中位PFS 為30.2 個月。

5 圍手術期全身化療對腹膜間皮瘤患者預后影響

PSOGI/EURACAN 指南[5]推薦對接受CRS+HIPEC 且至少有一種不良預后因素，CC 評分＞1、肉瘤樣型或雙相型、淋巴結受累、Ki-67＞ 9%、PCI＞17的DMPM 患者，建議聯合藥物方案輔助化療；對接受CRS+HIPEC 且預后良好（完全CRS，上皮樣型，無淋巴結受累，Ki-67≤ 9%和PCI≤ 17）的患者需定期隨訪，尚不明確輔助化療對患者是否受益。鉑類聯合培美曲塞是最常用的化療方案。

回顧本中心數據發現，與接受新輔助化療聯合CRS+HIPEC、CRS+HIPEC 聯合輔助化療、單獨CRS+HIPEC 患者這三組相比，輔助化療是影響患者的預后因素（P=0.038），但尚需進一步研究。

6 多囊型腹膜間皮瘤治療建議

多囊型腹膜間皮瘤（multicystic peritoneal mesothelioma，MCPM）是一種罕見的疾病，減瘤術后的復發率為40%～50%。CRS+HIPEC 可作為治療選擇。MCPM 行CRS 的建議：1）選擇性壁層腹膜切除術；2）大小網膜切除術；3）依據病灶范圍的器官切除；4）生育年齡保護卵巢和子宮。

本中心回顧性研究了1997年8月至2017年10月共19 例接受CRS+HIPEC 的MCPM 患者數據。結果表明，女性占比89%（n=17），平均年齡為42 歲，和既往研究相似。中位PCI 為15.5±9.9。嚴重并發癥發生率為15%（n=3），無圍手術期死亡率，中位隨訪時間69（4～220）個月，所有患者均存活，4 例復發（21%），高PCI 患者無復發生存期比低PCI 者短（P=0.03）。CRS+HIPEC 可降低MCPM 患者復發率，延長無復發生存期[6]。

7 乳頭狀腹膜間皮瘤治療建議

分化良好的乳頭狀腹膜間皮瘤（well differentiated papillary peritoneal mesothelioma，WDPPM）是間皮瘤的一種罕見類型，主要影響育齡期婦女。該病表現為多灶性，術后常復發。乳頭狀腹膜間皮瘤行CRS的建議包括：1）完全壁層腹膜切除術；2）大小網膜切除術；3）根據受累情況進行腸系膜CRS；4）依據病灶范圍的器官切除；5）生育年齡保護卵巢和子宮。

本中心自PSOGI 登記處檢索組織學診斷為WDPPM 的45 例患者，女性占比73%（n=33），中位年齡44 歲。8 例（18%）患者行術前化療，中位PCI 為9（1～30），69%患者實現行完全腫瘤細胞減滅術。術后死亡率為2%，嚴重不良事件率為24%，5年OS 為80%。8 例（18%）患者術后5年內復發。故WDPPM患者，可在專業中心中進行CRS+HIPEC[7]。

8 結語

綜上所述，惡性腹膜間皮瘤已不再被認為是一種致死性疾病，隨著對其臨床特征和生物學特性的研究，發現可切除性DMPM 應接受CRS+HIPEC，可能會改變患者的自然病程，但仍應警惕雙相型及高增生指數的間皮瘤。本中心發現輔助化療可能是DMPM 患者的預后因素，但仍需進一步研究。