英國國家腹膜癌中心30年來對PSOGI的貢獻

Brendan John Moran

在過去的30年里，腹膜惡性腫瘤患者和腹膜腫瘤?？浦行牡臄盗烤手笖翟鲩L。1994年3月，筆者團隊開展了首例腹膜惡性腫瘤手術，該年輕患者診斷為進展期腹膜假性黏液瘤（pseudomyxoma peritonei，PMP）?；颊咴谔K格蘭接受了“開-關腹”手術，后轉診到貝辛斯托克醫院。Paul H. Sugarbaker 教授參加并指導本團隊如何開展腫瘤細胞減滅術（cytoreductive surgery，CRS）。手術時間共14 h，切除了肉眼可見腫瘤，并完成了腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC），藥物為絲裂霉素C，劑量為10 mg/m2。

20世紀90年代之前，無論是腹膜惡性間皮瘤（malignant peritoneal mesothelioma，MPM）等原發性腹膜癌，還是常見的腹膜繼發惡性腫瘤，包括卵巢癌和進展期胃腸道腫瘤比如胃癌、胰腺癌和結直腸癌，均認為無理想治療方法。而后很多患者接受了CRS+HIPEC，顯著延長了生存期。1998年，Paul H. Sugarbaker 與Bill Heald 和本中心團隊成員在倫敦召開了第1 屆國際腹膜表面惡性腫瘤學會（Peritoneal Surface Oncology Group International，PSOGI）會議。

2002年，第3 屆PSOGI 大會在貝辛斯托克召開，本次大會中，Paul H. Sugarbaker 教授指導本中心團隊共同完成2 例歷時11 h 的CRS+HIPEC 手術直播。此例患者診斷為高級別PMP，目前患者無瘤生存期達19年。此后PSOGI 大會每兩年召開1 次。

自20世紀90年代以來，貝辛斯托克中心發展成為全世界腹膜腫瘤患者診治量最大的中心，本中心已完成CRS+HIPEC 3 000 余例，目前每年完成CRS 超過350 例。在此領域，本中心已經有了一定認識，但尚需進一步探索。

1 30年來的新概念

過去30年出現了許多概念和專業術語，將腹膜惡性腫瘤的診斷、處理和治療有機結合起來。

其中一個關鍵進展是“腹膜惡性腫瘤”，包括低級別、相對非侵襲性的腫瘤，如腹膜假黏液瘤和多囊性間皮瘤，及常見的繼發性惡性腫瘤，如卵巢癌、胃癌、胰腺癌和結直腸癌來源的腹膜轉移癌。

對腹膜惡性腫瘤的認識和經驗多源自PMP，典型表現為“果凍腹”。現在一般認為PMP 多繼發于闌尾上皮性腫瘤穿孔。PMP 發病率約每年3.2/100 萬，患病率每年22.0/100 萬[1]，屬罕見病。本中心對腹膜惡性腫瘤的病理生理學和治療的許多認識均源自PMP的診治經驗。

腫瘤細胞在腹盆腔內運動的行為是從PMP 推斷而來，即“再分布現象”。Paul H. Sugarbaker 首先提出了此現象，即運動的腫瘤細胞“再分布”并聚集在腹水吸收部位（大網膜、小網膜及右膈肌腹膜表面下方）及因受重力影響的一些相對獨立的區域，例如盆腔和結腸旁溝。不斷運動的器官，特別是小腸，常不易受累。腹部大型手術干預了這種再分配，腫瘤可能聚集在疤痕組織和黏連處，因此，如果以前進行過大手術，則會廣泛累及重要的小腸。此外，侵襲性和黏附性較強的腫瘤可附著于包括小腸在內的所有器官。

PMP 的臨床表現主要是黏液性腹水和彌漫性腹膜種植。由于腫瘤惰性，多數PMP 患者臨床癥狀不明顯，常在影像學檢查或其他疾病手術中偶然發現[2]。

腹膜惡性腫瘤的治療策略為以CRS+HIPEC 為核心的綜合治療。CRS 包括7 個部位腹膜切除（右側壁腹膜、左側壁腹膜、盆腔腹膜、右側膈肌腹膜、左側膈肌腹膜、右肝包膜切除術、左肝包膜切除術），目的是切除肉眼可見的腹膜疾病，并切除受累器官，如大網膜和小網膜、膽囊和脾臟，女性的卵巢，結腸和直腸，某些情況下行部分或全部胃切除術。HIPEC 控制在41～43℃，腹腔灌注化療30～90 min。

20世紀80年代開始，Paul H. Sugarbaker 教授推廣CRS+HIPEC 治療腹膜惡性腫瘤，此治療策略已被世界各地的專業中心采用，單中心[3]和多中心[4]研究報告的結果令人鼓舞。2 300 余例接受CRS 的患者，5、10 和15年生存率分別為74%、63%和59%。

腹膜惡性腫瘤的診療有2 個主要預后因素，即腹膜癌指數（peritoneal cancer index，PCI）及腫瘤細胞減滅程度（completeness of cytoreduction，CC）評分。CC評分用以評估CRS 后腫瘤殘留情況。CC 0 分：無腫瘤組織殘留；CC 1 分：殘余腫瘤直徑＜2.5 mm；CC 2 分：殘余腫瘤直徑為2.5 mm～2.5 cm；CC 3 分：殘余腫瘤直徑＞2.5 cm，或殘留無法切除或姑息切除病灶。CC 0～1 分為腫瘤細胞減滅完全，CC 2～3 分為腫瘤細胞減滅不完全。CC 評分越高，預后越差。CC 評分與PCI 相關，PCI 較低的患者更易實現腫瘤細胞減滅完全。CC 0～1 分被認為腫瘤細胞減滅完全，因為腹膜內化療藥物滲透深度達3 mm，理論上可以消除較小的殘留病灶。

腹膜惡性腫瘤關鍵術語見表1。

表1 腹膜惡性腫瘤關鍵術語

貝辛斯托克早期的大部分經驗主要源于PMP，作為闌尾來源PMP 的轉診和治療中心，貝辛斯托克獲得了英國國家衛生服務局（NHS）的認可和資助。2014年，NHS 同意將經選擇的繼發于結直腸癌的腹膜癌患者治療納入服務體系，隨后本中心在結直腸癌腹膜轉移（colorectal peritoneal metastases，CPM）方面積累了大量經驗[5]。CPM定義為結直腸癌轉移到腹膜，且大多數腫瘤可切除。

2 貝辛斯托克對CRS+HIPEC 成為腹膜惡性腫瘤全球性治療策略的關鍵貢獻

貝辛斯托克的主要貢獻在于診斷、手術治療、隨訪，及評估和管理完全CRS+HIPEC 后復發。

建立多學科團隊，是成功發展和推廣CRS+HIPEC治療策略非常關鍵的因素。此治療策略所需資金較高昂，應由國家衛生服務中心資助。本中心為貝辛斯托克獲得了NHS 資金，并建立了兩所腹膜腫瘤中心，分別是愛爾蘭國家治療中心[6]和阿爾弗雷德王子醫院[7]。貝辛斯托克另一項關鍵成就是制訂、協調和推廣了關于PMP 病理學的分類共識，旨在標準化闌尾腫瘤及其腹膜繼發疾病的病理分類[8]。世界衛生組織（WHO）目前已將其作為闌尾腫瘤的最佳分類。

2.1 制訂指南

有大宗PMP 病例隨訪結果顯示，復發的最高風險發生在術后前兩年，高級別假黏液瘤復發風險高于低級別假黏液瘤患者。高級別和低級別PMP 患者術后6年復發較罕見（圖1）。

圖1 5 例行完全CRS+HIPEC 闌尾腫瘤患者無復發生存

2.2 腫瘤復發的治療

盡管PMP 患者接受CRS+HIPEC 后預后良好，但仍有24%～44%患者復發。管理和治療復發的策略仍有爭議、具有挑戰性，取決于許多因素，包括腫瘤部位、范圍、組織病理學、復發時間及患者癥狀和意愿。治療方案包括通過癥狀學監測的“觀察和等待”方法、連續腫瘤標志物檢測和影像學檢查、姑息性全身化療或再次CRS+HIPEC。最近，本中心統計25年來1 145 例接受完全CRS+HIPEC 闌尾腫瘤患者的生存結果，37.6%（430/ 1145）患者復發，其中33.7%（145/430）患者再次行CRS+HIPEC，患者預后較好。

早期復發即CRS 后1年復發是典型的預后不良因素。與局部復發患者相比，廣泛復發預后更差（P=0.007）。復發性PMP 姑息性化療顯示出一定的生存獲益，無進展生存期為6 ～8 個月，生存時間為26～61 個月。近期，包括貝伐珠單抗等的分子靶向藥物療效已被證實[9]。關于全身化療療效的研究目前尚存爭議。

二次CRS 的適應證包括：1）局部復發可實現完全CRS 患者；2）有臨床癥狀的患者，切除主要腫瘤后可緩解癥狀，并且患者愿意接受永久性造口。

2.3 未來展望

化療或免疫治療控制PMP 進展的療效甚微。在晚期復發性PMP 治療中，多臟器和腹膜移植前景較好，盡管目前只是臨床試驗階段。有研究證明13 例CRS+HIPEC 后不可切除復發患者進行多臟器和腹膜移植的可行性。截至目前，上述患者生存時間已近6年。但患者須經過仔細甄選。選擇標準包括：1）具有良好的生物學狀態；2）患者身體狀態良好；3）腸衰竭伴或不伴繼發于腸瘺的腹壁衰竭。

3 結語

過去30年，PSOGI 一直是傳播和推廣腹膜惡性腫瘤治療策略的主要載體和平臺。貝辛斯托克已成為PSOGI 的基礎、發展和延續的一部分。腹膜惡性腫瘤患者預后有所改善，但全球各地仍有許多工作要做，選擇合適的患者以及使其及時、公平、經濟合適地接受最佳治療。相信未來將取得顯著進展和更好的研究成果。